结直肠癌中F框蛋白2的表达与Ki-67、血管内皮生长因子及预后的关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2019.05.005

目的

探讨结直肠癌中F-box蛋白家族成员F框蛋白2（FBXO2）的表达与肿瘤增殖指标（Ki-67）、血管内皮生长因子（VEGF）的表达及预后的关系。

方法

采用免疫组织化学MaxVision两步法检测105例结直肠癌组织标本中FBXO2、Ki-67及VEGF的表达情况，统计分析其与临床病理特征及预后的相关性。

结果

Ki-67、VEGF和FBXO2阳性表达率分别为53.3%（56/105）、51.4%（54/105）、44.7%（47/105）。Ki-67与结直肠癌的原发灶大小密切相关（P=0.017），VEGF与结直肠癌临床病理特征无明显相关性，FBXO2与结直肠癌患者的远处转移、AJCC临床分期密切相关（P=0.045、0.027）。Pearson相关分析提示，FBXO2与Ki-67、VEGF的表达呈显著相关（r=0.305、0.223，P=0.002、0.022），Ki-67与VEGF的表达无相关性（r=0.160，P=0.102）。多因素Cox比例危险模型分析提示，高表达的FBXO2是结直肠癌患者不良预后的独立影响因素（HR=2.183，95%CI=1.075~4.434，P=0.031）。生存分析显示，结直肠癌组织中Ki-67、VEGF及FBXO2高表达的患者生存时间明显低于低表达者，差异有统计学意义（P=0.019、0.036、<0.001）。

结论

FBXO2在结直肠癌的发生、发展中起到促癌的作用，是结直肠癌不良预后的独立影响因素，可能机制是通过泛素蛋白酶体途径参与调节结直肠癌的肿瘤增殖活性及新生血管形成。

关键词: 结直肠肿瘤, F框蛋白质类, 血管内皮生长因子类, Ki-67

Objective

To investigate the expression of FBXO2, Ki-67 and vascular endothelial growth factor (VEGF) in colorectal cancer (CRC), and their roles in the prognosis of CRC.

Methods

The expression levels of Ki-67, VEGF and FBXO2 were detected in one hundred and five pairs of primary CRC tissues by using immunohistochemistry (IHC), and their correlations with clinicopathological factors were statistically analyzed.

Results

The positive rates of Ki-67, VEGF and FBXO2 expression in CRC tissue samples were 53.3% (56/105), 51.4% (54/105), 44.7% (47/105), respectively. The high expression levels of Ki-67 was significantly correlated with tumor size (P=0.017). The high expression level of FBXO2 was significantly correlated with tumor metastasis (P=0.045) and AJCC stage (P=0.027). Pearson’s correlation analysis revealed significant correlation between FBXO2, Ki-67 and VEGF expression (r=0.305, 0.223, P=0.002, 0.022), while Ki-67 displayed no correlation with VEGF (r=0.160, P=0.102). Cox regression analysis revealed that FBXO2 was an independent prognostic factor for CRC patients (HR=2.183, 95%CI=1.075-4.434, P=0.031). Survival analysis showed that the survival time of patients with high expression of Ki-67, VEGF and FBXO2 in CRC tissue was significantly lower than those with low expression (P=0.019, 0.036, <0.001).

Conclusion

The high expression level of FBXO2 is associated with the proliferative rate of tumor cells and angiogenesis of CRC.

Key words: Colorectal neoplasms, F-box proteins, Vascular endothelial growth factors, Ki-67

表1 FBXO2、Ki-67及VEGF表达与105例结直肠癌患者临床病理特征的关系（例）

因素		n	Ki-67		χ²	P值	VEGF		χ²	P值	FBXO2		χ²	P值
因素		n	阴性(n=49)	阳性(n=56)	χ²	P值	阴性(n=51)	阳性(n=54)	χ²	P值	阴性(n=58 )	阳性(n=47)	χ²	P值
性别		?	?	?	0.025	0.875	?	?	0.823	0.365	?	?	0.041	0.839
?	女	57	27	30	?	?	30	27	?	?	32	25	?	?
?	男	48	22	26	?	?	21	27	?	?	26	22	?	?
年龄(岁)		?	?	?	0.956	0.328	?	?	0.062	0.804	?	?	1.149	0.284
?	< 65	61	26	35	?	?	29	32	?	?	31	30	?	?
?	≥ 65	44	23	21	?	?	22	22	?	?	27	17	?	?
原发病灶		?	?	?	0.236	0.627	?	?	0.182	0.669	?	?	0.034	0.853
?	直肠	39	17	22	?	?	20	19	?	?	22	17	?	?
?	结肠	66	32	34	?	?	31	35	?	?	36	30	?	?
直径(cm)		?	?	?	5.713	0.017^a	?	?	0.374	0.541	?	?	1.424	0.233
?	< 5	69	38	31	?	?	35	34	?	?	41	28	?	?
?	≥ 5	36	11	25	?	?	16	20	?	?	17	19	?	?
T分期		?	?	?	1.688	0.194	?	?	0.461	0.497	?	?	0.385	0.535
?	T1+T2	30	17	13	?	?	13	17	?	?	18	12	?	?
?	T3+T4	75	32	43	?	?	38	37	?	?	40	35	?	?
N分期		?	?	?	1.238	0.266	?	?	1.973	0.160	?	?	1.492	0.222
?	N0	67	34	33	?	?	36	31	?	?	40	27	?	?
?	N1+N2	38	15	33	?	?	15	23	?	?	18	20	?	?
M分期		?	?	?	1.187	0.276	?	?	1.233	0.267	?	?	4.010	0.045^a
?	M0	83	41	42	?	?	38	45	?	?	50	33	?	?
?	M1	22	8	14	?	?	13	9	?	?	8	14	?	?
AJCC分期		?	?	?	1.705	0.192	?	?	0.078	0.780	?	?	4.876	0.027^a
?	Ⅰ+Ⅱ	55	29	26	?	?	26	29	?	?	36	19	?	?
?	Ⅲ+Ⅳ	50	20	30	?	?	25	25	?	?	22	28	?	?
分化程度		?	?	?	0.731	0.392	?	?	2.254	0.133	?	?	0.424	0.515
?	高+中	77	34	43	?	?	34	43	?	?	44	33	?	?
?	低	28	15	13	?	?	17	11	?	?	14	14	?	?

表1 FBXO2、Ki-67及VEGF表达与105例结直肠癌患者临床病理特征的关系（例）

因素		n	Ki-67		χ²	P值	VEGF		χ²	P值	FBXO2		χ²	P值
因素		n	阴性(n=49)	阳性(n=56)	χ²	P值	阴性(n=51)	阳性(n=54)	χ²	P值	阴性(n=58 )	阳性(n=47)	χ²	P值
性别		?	?	?	0.025	0.875	?	?	0.823	0.365	?	?	0.041	0.839
?	女	57	27	30	?	?	30	27	?	?	32	25	?	?
?	男	48	22	26	?	?	21	27	?	?	26	22	?	?
年龄(岁)		?	?	?	0.956	0.328	?	?	0.062	0.804	?	?	1.149	0.284
?	< 65	61	26	35	?	?	29	32	?	?	31	30	?	?
?	≥ 65	44	23	21	?	?	22	22	?	?	27	17	?	?
原发病灶		?	?	?	0.236	0.627	?	?	0.182	0.669	?	?	0.034	0.853
?	直肠	39	17	22	?	?	20	19	?	?	22	17	?	?
?	结肠	66	32	34	?	?	31	35	?	?	36	30	?	?
直径(cm)		?	?	?	5.713	0.017^a	?	?	0.374	0.541	?	?	1.424	0.233
?	< 5	69	38	31	?	?	35	34	?	?	41	28	?	?
?	≥ 5	36	11	25	?	?	16	20	?	?	17	19	?	?
T分期		?	?	?	1.688	0.194	?	?	0.461	0.497	?	?	0.385	0.535
?	T1+T2	30	17	13	?	?	13	17	?	?	18	12	?	?
?	T3+T4	75	32	43	?	?	38	37	?	?	40	35	?	?
N分期		?	?	?	1.238	0.266	?	?	1.973	0.160	?	?	1.492	0.222
?	N0	67	34	33	?	?	36	31	?	?	40	27	?	?
?	N1+N2	38	15	33	?	?	15	23	?	?	18	20	?	?
M分期		?	?	?	1.187	0.276	?	?	1.233	0.267	?	?	4.010	0.045^a
?	M0	83	41	42	?	?	38	45	?	?	50	33	?	?
?	M1	22	8	14	?	?	13	9	?	?	8	14	?	?
AJCC分期		?	?	?	1.705	0.192	?	?	0.078	0.780	?	?	4.876	0.027^a
?	Ⅰ+Ⅱ	55	29	26	?	?	26	29	?	?	36	19	?	?
?	Ⅲ+Ⅳ	50	20	30	?	?	25	25	?	?	22	28	?	?
分化程度		?	?	?	0.731	0.392	?	?	2.254	0.133	?	?	0.424	0.515
?	高+中	77	34	43	?	?	34	43	?	?	44	33	?	?
?	低	28	15	13	?	?	17	11	?	?	14	14	?	?

图1 结直肠癌中FBXO2、Ki-67和VEGF的表达（MaxVision两步法×200） A为FBXO2，B为Ki-67，C为VEGF

表2 影响结直肠癌患者预后的多因素分析

因素	回归系数（β）	标准误（S）	Wald检验值	df	P值	HR (95%CI)
M分期	0.196	0.394	0.248	1	0.618	1.217(0.562~2.633)
AJCC分期	0.634	0.364	3.033	1	0.082	1.885(0.924~3.848)
Ki-67	0.387	0.336	1.324	1	0.250	1.472(0.762~2.846)
VEGF	0.279	0.346	0.651	1	0.420	1.322(0.671~2.603)
FBXO2	0.781	0.362	4.661	1	0.031	2.183(1.075~4.434)

表2 影响结直肠癌患者预后的多因素分析

因素	回归系数（β）	标准误（S）	Wald检验值	df	P值	HR (95%CI)
M分期	0.196	0.394	0.248	1	0.618	1.217(0.562~2.633)
AJCC分期	0.634	0.364	3.033	1	0.082	1.885(0.924~3.848)
Ki-67	0.387	0.336	1.324	1	0.250	1.472(0.762~2.846)
VEGF	0.279	0.346	0.651	1	0.420	1.322(0.671~2.603)
FBXO2	0.781	0.362	4.661	1	0.031	2.183(1.075~4.434)

图2 结直肠癌组织中FBXO2、Ki-67、VEGF不同表达水平的患者生存曲线比较　A为FBXO2，B为Ki-67，C为VEGF

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