循环肿瘤细胞对肝癌射频消融术后复发的预测价值

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2021.02.012

目的

研究分析射频消融术（RFA）前循环肿瘤细胞（CTC）预测肝癌术后复发的应用价值。

方法

收集2016年6月至2019年9月中山市人民医院收治的168例肝细胞癌患者，在RFA治疗前以Cyttel检测法分析患者外周血的CTC。利用X-tile软件的Kaplan-Meier模块确定CTC的最佳临界值，并分析CTC与术前临床参数的关系，Cox比例风险模型分析影响RFA术后复发的独立危险因素，采用Kaplan-Meier法绘制RFA术后复发曲线图明确CTC与RFA术后复发的关系。

结果

预测肝癌RFA术后复发的CTC最佳临界值为2个/3.2 ml。术前CTC与肿瘤结节数目、最大肿瘤直径、术前AFP水平以及中国肝癌临床分期（CNLC）有关（P<0.05）。术前CTC（HR=1.965，95% CI：1.314~2.937，P=0.001）、AFP水平（HR=1.743，95% CI：1.158~2.623，P=0.008）、PIVKA-Ⅱ（HR=1.559，95% CI：1.008~2.411，P=0.046）以及最大肿瘤直径（HR=1.994，95% CI：1.104~3.602，P=0.022）均是肝癌RFA术后复发的独立危险因素。术后复发率62.5%（105/168），CTC≤2个/3.2 ml患者的累积复发率明显低于CTC>2个/3.2 ml者（P<0.001）。

结论

术前CTC检测对预测肝癌射频消融术后复发有一定的应用价值及临床意义。

关键词: 肝细胞癌, 射频消融术, 循环肿瘤细胞, Cyttel检测法

Objective

To study and analyze the application value of preoperative circulating tumor cells (CTC) in predicting recurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) after radiofrequency ablation (RFA).

Methods

From June 2016 to September 2019, the data of 168 HCC patients in Zhongshan City People’s Hospital were collected, and the peripheral blood CTC was analyzed by Cyttel test before RFA. Kaplan-Meier module of X-tile software was used to determine the cut-off value of CTC, so as to analyze the relationship between CTC and clinical parameters. Cox proportional hazards model was used to analyze the independent risk factors of recurrence after RFA. Kaplan-Meier method was used to clarify the relationship between CTC and recurrence after RFA.

Results

The optimal cut-off value of CTC for predicting recurrence of HCC after RFA was 2 cells per 3.2 ml. Preoperative CTC was correlated with the number of tumor nodules, the maximum tumor diameter, preoperative AFP level and clinical stage of liver cancer in China (CNLC) (P<0.05). Preoperative CTC (HR=1.965, 95% CI: 1.314-2.937, P=0.001), AFP level (HR=1.743, 95% CI: 1.158-2.623, P=0.008), PIVKA-Ⅱ (HR=1.559, 95% CI: 1.008-2.411, P=0.046) and maximum tumor diameter (HR=1.994, 95% CI: 1.104-3.602, P=0.022) were independent risk factors for recurrence of HCC after RFA. The postoperative recurrence rate was 62.5% (105/168). The cumulative recurrence rate of patients with CTC≤2/3.2 ml was significantly lower than that of patients with CTC>2/3.2 ml(P<0.001).

Conclusion

Preoperative detection of CTC has certain application value and clinical significance in predicting the recurrence of HCC after RFA.

Key words: Hepatocellular carcinoma, Radiofrequency ablation, Circulating tumor cells, Cyttel detection

表1 术前循环肿瘤细胞与肝细胞癌患者临床病理特征的关系[例(%)]

项目		阴性组	阳性组	χ²值	P值
例数		93	75
性别				0.092	0.762
	男	83(89.2)	68(90.7)
	女	10(10.8)	7(9.3)
年龄(岁)				0.168	0.682
	≤60	55(59.1)	42(56.0)
	>60	38(40.9)	33(44.0)
乙型肝炎病毒感染				0.005	0.944
	阳性	79(84.9)	64(85.3)
	阴性	14(15.1)	11(14.7)
合并肝硬化				0.308	0.579
	阳性	62(66.7)	53(70.7)
	阴性	31(33.3)	22(29.3)
肝功能Child-Pugh分级				0.086	0.769
	A	82(88.2)	65(86.7)
	B	11(11.8)	10(13.3)
术前行TACE				0.924	0.336
	是	27(29.0)	27(36.0)
	否	66(71.0)	48(64.0)
肿瘤结节数目(个)				6.934	0.008
	1	61(65.6)	34(45.3)
	≥2	32(34.4)	41(54.7)
最大肿瘤直径(mm)				4.615	0.032
	≤30	68(73.1)	43(57.3)
	>30	25(26.9)	32(42.7)
甲胎蛋白(μg/L)				4.690	0.030
	≤20	67(72.0)	42(56.0)
	>20	26(28.0)	33(44.0)
PIVKA-Ⅱ(mAU/ml)				0.048	0.827
	≤40	40(43.0)	31(41.3)
	>40	53(57.0)	44(58.7)
丙氨酸转氨酶(U/L)				0.325	0.569
	≤50	81(87.1)	63(84.0)
	>50	12(12.9)	12(16.0)
天冬氨酸转氨酶(U/L)				0.173	0.677
	≤40	72(77.4)	56(74.7)
	>40	21(22.6)	19(25.3)
总胆红素(μmol/L)				1.041	0.308
	≤20.4	71(76.3)	52(69.3)
	>20.4	22(23.7)	23(30.7)
白蛋白(g/L)				1.116	0.291
	≤35	14(15.1)	16(21.3)
	>35	79(84.9)	59(78.7)
谷氨酰转移酶(U/L)				0.026	0.872
	≤60	52(55.9)	41(54.7)
	>60	41(44.1)	34(45.3)
碱性磷酸酶(U/L)				0.234	0.628
	≤125	84(90.3)	66(88.0)
	>125	9(9.7)	9(12.0)
肌酐(μmol/L)				0.610	0.435
	≤104	87(93.5)	73(97.3)
	>104	6(6.5)	2(2.7)
国际标准化比值				2.639	0.104
	≤1.2	90(96.8)	67(89.3)
	>1.2	3(3.2)	8(10.7)
CNLC分期				-2.570	0.010
	Ⅰa	61(65.6)	35(46.7)
	Ⅰb	22(23.7)	24(32.0)
	Ⅱa	10(14.4)	16(21.3)

表1 术前循环肿瘤细胞与肝细胞癌患者临床病理特征的关系[例(%)]

项目		阴性组	阳性组	χ²值	P值
例数		93	75
性别				0.092	0.762
	男	83(89.2)	68(90.7)
	女	10(10.8)	7(9.3)
年龄(岁)				0.168	0.682
	≤60	55(59.1)	42(56.0)
	>60	38(40.9)	33(44.0)
乙型肝炎病毒感染				0.005	0.944
	阳性	79(84.9)	64(85.3)
	阴性	14(15.1)	11(14.7)
合并肝硬化				0.308	0.579
	阳性	62(66.7)	53(70.7)
	阴性	31(33.3)	22(29.3)
肝功能Child-Pugh分级				0.086	0.769
	A	82(88.2)	65(86.7)
	B	11(11.8)	10(13.3)
术前行TACE				0.924	0.336
	是	27(29.0)	27(36.0)
	否	66(71.0)	48(64.0)
肿瘤结节数目(个)				6.934	0.008
	1	61(65.6)	34(45.3)
	≥2	32(34.4)	41(54.7)
最大肿瘤直径(mm)				4.615	0.032
	≤30	68(73.1)	43(57.3)
	>30	25(26.9)	32(42.7)
甲胎蛋白(μg/L)				4.690	0.030
	≤20	67(72.0)	42(56.0)
	>20	26(28.0)	33(44.0)
PIVKA-Ⅱ(mAU/ml)				0.048	0.827
	≤40	40(43.0)	31(41.3)
	>40	53(57.0)	44(58.7)
丙氨酸转氨酶(U/L)				0.325	0.569
	≤50	81(87.1)	63(84.0)
	>50	12(12.9)	12(16.0)
天冬氨酸转氨酶(U/L)				0.173	0.677
	≤40	72(77.4)	56(74.7)
	>40	21(22.6)	19(25.3)
总胆红素(μmol/L)				1.041	0.308
	≤20.4	71(76.3)	52(69.3)
	>20.4	22(23.7)	23(30.7)
白蛋白(g/L)				1.116	0.291
	≤35	14(15.1)	16(21.3)
	>35	79(84.9)	59(78.7)
谷氨酰转移酶(U/L)				0.026	0.872
	≤60	52(55.9)	41(54.7)
	>60	41(44.1)	34(45.3)
碱性磷酸酶(U/L)				0.234	0.628
	≤125	84(90.3)	66(88.0)
	>125	9(9.7)	9(12.0)
肌酐(μmol/L)				0.610	0.435
	≤104	87(93.5)	73(97.3)
	>104	6(6.5)	2(2.7)
国际标准化比值				2.639	0.104
	≤1.2	90(96.8)	67(89.3)
	>1.2	3(3.2)	8(10.7)
CNLC分期				-2.570	0.010
	Ⅰa	61(65.6)	35(46.7)
	Ⅰb	22(23.7)	24(32.0)
	Ⅱa	10(14.4)	16(21.3)

图1 应用X-tile软件确定肝细胞癌患者射频消融术后累积复发率的临界值

表2 影响肝癌射频消融术后复发的单因素及Cox多因素分析

因素	复发的单因素分析		复发的多因素分析
因素	HR(95% CI)	P值	HR(95% CI)	P值
性别(男/女)	0.931(0.482~1.797)	0.831
年龄(≤60/>60,岁)	1.155(0.784~1.701)	0.465
乙型肝炎病毒感染(阳性/阴性)	0.932(0.540~1.611)	0.802
合并肝硬化(阳性/阴性)	1.166(0.764~1.778)	0.477
肝功能Child-Pugh分级(A/B)	0.879(0.481~1.604)	0.674
术前行TACE(是/否)	1.544(1.050~2.272)	0.027	0.913(0.587~1.419)	0.686
肿瘤结节数目(1/≥2,个)	1.665(1.135~2.443)	0.009	3.191(0.954~10.679)	0.060
最大肿瘤直径(≤30/>30, mm)	2.004(1.365~2.944)	<0.001	1.994(1.104~3.602)	0.022
甲胎蛋白(≤20/>20, μg/L)	1.883(1.280~2.772)	0.001	1.743(1.158~2.623)	0.008
PIVKA-Ⅱ(≤40/>40, mAU/ml)	1.859(1.239~2.789)	0.003	1.559(1.008~2.411)	0.046
术前循环肿瘤细胞(阴性/阳性)	2.257(1.527~3.335)	<0.001	1.965(1.314~2.937)	0.001
丙氨酸转氨酶(≤50/>50, U/L)	0.823(0.476~1.423)	0.485
天冬氨酸转氨酶(≤40/>40, U/L)	0.863(0.543~1.371)	0.532
总胆红素(≤20.4/>20.4, μmol/L)	1.336(0.872~2.047)	0.184
白蛋白(≤35/>35, g/L)	0.968(0.582~1.609)	0.900
谷氨酰转移酶(≤60/>60, U/L)	1.466(0.997~2.156)	0.052
碱性磷酸酶(≤125/>125, U/L)	1.649(0.937~2.903)	0.083
肌酐(≤104/>104, μmol/L)	0.819(0.333~2.014)	0.663
国际标准化比值(≤1.2/>1.2)	1.376(0.668~2.834)	0.387
CNLC分期(Ⅰa/Ⅰb/Ⅱa)	1.499(1.169~1.922)	0.001	0.618(0.285~1.340)	0.223

表2 影响肝癌射频消融术后复发的单因素及Cox多因素分析

因素	复发的单因素分析		复发的多因素分析
因素	HR(95% CI)	P值	HR(95% CI)	P值
性别(男/女)	0.931(0.482~1.797)	0.831
年龄(≤60/>60,岁)	1.155(0.784~1.701)	0.465
乙型肝炎病毒感染(阳性/阴性)	0.932(0.540~1.611)	0.802
合并肝硬化(阳性/阴性)	1.166(0.764~1.778)	0.477
肝功能Child-Pugh分级(A/B)	0.879(0.481~1.604)	0.674
术前行TACE(是/否)	1.544(1.050~2.272)	0.027	0.913(0.587~1.419)	0.686
肿瘤结节数目(1/≥2,个)	1.665(1.135~2.443)	0.009	3.191(0.954~10.679)	0.060
最大肿瘤直径(≤30/>30, mm)	2.004(1.365~2.944)	<0.001	1.994(1.104~3.602)	0.022
甲胎蛋白(≤20/>20, μg/L)	1.883(1.280~2.772)	0.001	1.743(1.158~2.623)	0.008
PIVKA-Ⅱ(≤40/>40, mAU/ml)	1.859(1.239~2.789)	0.003	1.559(1.008~2.411)	0.046
术前循环肿瘤细胞(阴性/阳性)	2.257(1.527~3.335)	<0.001	1.965(1.314~2.937)	0.001
丙氨酸转氨酶(≤50/>50, U/L)	0.823(0.476~1.423)	0.485
天冬氨酸转氨酶(≤40/>40, U/L)	0.863(0.543~1.371)	0.532
总胆红素(≤20.4/>20.4, μmol/L)	1.336(0.872~2.047)	0.184
白蛋白(≤35/>35, g/L)	0.968(0.582~1.609)	0.900
谷氨酰转移酶(≤60/>60, U/L)	1.466(0.997~2.156)	0.052
碱性磷酸酶(≤125/>125, U/L)	1.649(0.937~2.903)	0.083
肌酐(≤104/>104, μmol/L)	0.819(0.333~2.014)	0.663
国际标准化比值(≤1.2/>1.2)	1.376(0.668~2.834)	0.387
CNLC分期(Ⅰa/Ⅰb/Ⅱa)	1.499(1.169~1.922)	0.001	0.618(0.285~1.340)	0.223

图2 术前循环肿瘤细胞（CTC）阴性/阳性的肝细胞癌患者累积复发率

[1]	Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
[2]	Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.
[3]	Ueno M, Hayami S, Shigekawa Y, et al. Prognostic impact of surgery and radiofrequency ablation on single nodular HCC 5 cm:Cohort study based on serum HCC markers[J]. J Hepatol, 2015, 63(6): 1352-1359.
[4]	Schullian P, Laimer G, Putzer D, et al. Stereotactic radiofrequency ablation as first-line treatment of recurrent HCC following hepatic resection[J]. Eur J Surg Oncol, 2020, 46(8): 1503-1509.
[5]	Dive C, Brady G. SnapShot: circulating tumor cells[J]. Cell, 2017, 168(4): 742.
[6]	唐喆，马宽生. 消融技术在肝癌外科治疗中的规范化应用[J]. 中华医学杂志, 2017, 97(31): 2407-2410.
[7]	中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(2): 277-292.
[8]	Zhang Z, Xiao Y, Zhao J, et al. Relationship between circulating tumour cell count and prognosis following chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Respirology, 2016, 21(3): 519-525.
[9]	Bidard FC, Kiavue N, Ychou M, et al. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA detection in potentially resectable metastatic colorectal cancer: A prospective ancillary study to the unicancer prodige-14 trial[J]. Cells, 2019, 8(6): 516.
[10]	Loeian MS, Aghaei SM, Farhadi F, et al. Liquid biopsy using the nanotube-CTC-chip: capture of invasive CTCs with high purity using preferential adherence in breast cancer patients[J]. Lab Chip, 2019, 19(11): 1899-1915.
[11]	Yin CQ, Yuan CH, Qu Z, et al. Liquid biopsy of hepatocellular carcinoma: circulating tumor-derived biomarkers[J]. Dis Markers, 2016, 2016: 14278491-11.
[12]	郝少龙，刘新承，刘日明，等. 实体恶性肿瘤循环肿瘤细胞检测的研究进展[J/CD]. 中华普外科手术学杂志（电子版）, 2016, 10(5): 438-440.
[13]	Hofman P, Heeke S, Alix-Panabieres C, et al. Liquid biopsy in the era of immuno-oncology: is it ready for prime-time use for cancer patients?[J]. Ann Oncol, 2019, 30(9): 1448-1459.
[14]	Chen J, Cao SW, Cai Z, et al. Epithelial-mesenchymal transition phenotypes of circulating tumor cells correlate with the clinical stages and cancer metastasis in hepatocellular carcinoma patients[J]. Cancer Biomark, 2017, 20(4): 487-498.
[15]	Sun YF, Xu Y, Yang XR, et al. Circulating stem cell-like epithelial cell adhesion molecule-positive tumor cells indicate poor prognosis of hepatocellular carcinoma after curative resection[J]. Hepatology, 2013, 57(4): 1458-1468.
[16]	Wang SP, Zheng YJ, Liu J, et al. Analysis of circulating tumor cells in patients with hepatocellular carcinoma recurrence following liver transplantation[J]. J Investig Med, 2018, 66(5): 1-6.
[17]	Lee S, Rhim H, Kim Y, et al. Post-ablation des-gamma-carboxy prothrombin level predicts prognosis in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Liver Int, 2016, 36(4): 580-587.

[1]	史学兵, 谢迎东, 谢霓, 徐超丽, 杨斌, 孙帼. 声辐射力弹性成像对不可切除肝细胞癌门静脉癌栓患者放射治疗效果的评价[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(08): 778-784.
[2]	马旦杰, 黄品同, 徐琛, 周芳芳, 潘敏强. 超声造影LI-RADS系统联合甲胎蛋白对有无高危因素背景人群肝细胞癌的诊断价值[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(03): 288-296.
[3]	王廷睿, 明佳. 循环肿瘤细胞的检测及其在乳腺癌中的临床应用[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(02): 114-118.
[4]	李敏, 杨世英, 高晓琴, 周丹, 唐筱, 张立婷. 维生素A与慢性肝病相关性研究进展[J/OL]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2024, 18(02): 65-70.
[5]	杨建波, 马欢, 黄小梅, 刘华柱. 结肠镜辅助下EMR、CSP和RFA术治疗直径＜1cm结直肠息肉的疗效和安全性比较[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 76-79.
[6]	王玲艳, 高春晖, 冯雪园, 崔鑫淼, 刘欢, 赵文明, 张金库. 循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助及术后辅助治疗中的应用[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 630-633.
[7]	胡森焱, 徐冬, 方健, 谢冬冬, 王财庆. ICG荧光显影Laennec膜入路腹腔镜解剖性肝切除的临床研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(05): 513-516.
[8]	臧宇, 姚胜, 朱新勇, 戎世捧, 田智超. 低温等离子射频消融治疗腹壁疝术后补片感染的临床效果[J/OL]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2024, 18(06): 687-692.
[9]	陈政, 叶庆旺, 赵东波, 石鑫, 吴建强, 余德才. 定位针引导下腹腔镜精准局部肝切除应用探索[J/OL]. 中华腔镜外科杂志(电子版), 2024, 17(02): 125-128.
[10]	郑大雯, 王健东. 胆囊癌辅助诊断研究进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(06): 769-773.
[11]	莫鹏, 郭杏春, 梁秀娟, 王耀明. 超声引导与CT引导射频消融治疗肝细胞癌患者疗效及预后比较[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(02): 151-154.
[12]	王子阳, 王宏宾, 刘晓旌. 血清标志物对甲胎蛋白阴性肝细胞癌诊断的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(07): 677-681.
[13]	陆知非, 华永飞, 姜哲康, 高过, 江寅, 王高卿. 初始不可切除肝癌转化治疗的影响因素分析[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(03): 268-274.
[14]	倪管崟, 缪小赟, 丁家安, 田鹏程, 倪才方. 锥形束计算机断层扫描在肝癌介入诊疗中的应用进展[J/OL]. 中华介入放射学电子杂志, 2024, 12(03): 256-260.
[15]	王楠钧, 马燕, 李隆松, 牛晓彤, 刘圣圳, 毕雅维, 苏松, 柴宁莉, 令狐恩强. 不同年龄段胃低级别上皮内瘤变患者内镜下射频消融术的疗效对比分析[J/OL]. 中华胃肠内镜电子杂志, 2024, 11(04): 238-242.

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Predictive value of preoperative circulating tumor cells on recurrence of hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation

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