抗血管生成药物治疗晚期胃癌的Meta分析

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2017.01.017

目的

评价抗血管生成药物治疗晚期胃癌的疗效及安全性。

方法

在国内外权威数据库上检索2016年7月前公开发表的有关抗血管生成药物治疗晚期胃癌的相关研究，按照Jadad质量计分法对文献进行质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果

共有13篇合计3 174例晚期胃癌患者纳入本次研究。抗血管生成药物组的总生存期（HR=0.83，95% CI：0.76~0.91，P<0.01）、无进展生存期（HR=0.70，95% CI：0.57~0.87，P=0.001）、完全缓解（OR=1.90，95% CI：1.08~3.35，P=0.03）、部分缓解（OR=1.59，95% CI：1.32~1.90，P<0.01）、总体有效率（OR=1.76，95% CI：1.36~2.27，P<0.01）、1年生存率（OR=1.25，95% CI：1.05~1.47，P=0.01）均优于单纯化疗或安慰剂组。安全性方面，腹泻（OR=1.93，95% CI：1.30~2.87，P=0.001）、腹痛（OR=1.56，95% CI：1.11~2.17，P=0.009）、高血压（OR=5.95，95% CI：3.58~9.87，P<0.01）、蛋白尿（OR=4.90，95% CI：1.29~18.66，P=0.02）的发生率也更高。

结论

抗血管生成药物可提高晚期胃癌的治疗有效率，改善无进展生存期和总生存期，但可能增加腹泻、腹痛、高血压、蛋白尿发生率。

关键词: 胃肿瘤, 抗血管生成抑制剂, Meta分析, 治疗效果, 安全性

Objective

To evaluate the efficacy and safety of anti-angiogenic agents combined with chemotherapy for patients with advanced gastric cancer.

Methods

We retrieved domestic and abroad authoritative database to find published literature of anti-angiogenic agents for advanced gastric cancer before July 2016. Quality of the included studies by the Jadad system evaluation method was assessed. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.

Results

Thirteen randomized controlled trials involving 3 174 patients were included. Meta-analysis indicated that anti-angiogenic agents group was better than chemotherapy alone or placebo group in overall survival (HR=0.83, 95% CI: 0.76-0.91, P<0.01), progression-free survival (HR=0.70, 95% CI: 0.57-0.87, P=0.001), complete response (OR=1.90, 95% CI: 1.08-3.35, P=0.03), partial response (OR=1.59, 95% CI: 1.32-1.90, P<0.01), overall response rate (OR=1.76, 95% CI: 1.36-2.27, P<0.01), and 1 year survival rate (OR=1.25, 95% CI: 1.05-1.47, P=0.01). In terms of safety, the incidence of adverse reactions of anti-angiogenesis drugs group was also higher in diarrhea (OR=1.93, 95% CI: 1.30-2.87, P=0.001), abdominal pain (OR=1.56, 95% CI: 1.11-2.17, P=0.009), hypertension (OR=5.95, 95% CI: 3.58-9.87, P<0.01), and proteinuria (OR=4.90, 95% CI: 1.29-18.66, P=0.02).

Conclusion

Anti-angiogenesis drugs can significantly increase the efficiency in the treatment of patients with advanced gastric cancer, and improve progression-free survival and overall survival, but it may increase the incidence of diarrhea, abdominal pain, hypertension and proteinuria.

Key words: Stomach neoplasms, Angiogenesis inhibitors, Meta-analysis, Treatment outcome, Security

表1 纳入文献的一般特征和质量评价

文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		ECOG PS值		肿瘤位置		用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		0	≥1	胃	胃食管结合部	用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
Li等2016^[6]	267	176	48	128	69	22	阿帕替尼	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Li等2016^[6]	267	91	15	76	43	14	安慰剂	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Shen等2015^[7]	202	100	95^a	5^b	85	15	Bev+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.0	中国	随机	双盲	1	5
Shen等2015^[7]	202	102	97^a	5^b	82	20	安慰剂+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.5	中国	随机	双盲	1	5
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	Bev+ DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	Bev+ XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	Bev+ DCF或　Bev+ RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	DCF or RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
Wilke等2014^[11]	665	330	117	213	264	66	雷莫芦单抗+ 　PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Wilke等2014^[11]	665	335	144	191	264	71	安慰剂+ PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Fuchs等2014^[12]	355	238	67	171	178	60	雷莫芦单抗	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Fuchs等2014^[12]	355	117	31	86	87	30	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	19	65	雷莫芦单抗+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	20	64	安慰剂+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Li等2013^[14]	94	46	2	44	—	—	425 mg阿帕替尼	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Li等2013^[14]	94	48	1	47	—	—	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Eatock等2013^[15]	112	56	27	29	38	18	10 mg/kg 　trebananib +XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	112	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	59	27	32	38	21	XP+3 mg/kg 　trebananib	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Koizumi等2013^[16]	91	45	28	17	45	0	TSU-68+S-1+　顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Koizumi等2013^[16]	91	46	30	16	45	0	S-1+顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Yi等2012^[17]	105	56	2	54	—	—	舒尼替尼+多西　他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Yi等2012^[17]	105	49	3	46	—	—	多西他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Ohtsu等2011^[18]	774	387	365^a	22^b	333	54	Bev+ FP	1,2,3,4,5,6,7	11.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4
Ohtsu等2011^[18]	774	387	367^a	20^b	338	49	安慰剂+ FP	1,2,3,4,5,6,7	9.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4

表1 纳入文献的一般特征和质量评价

文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		ECOG PS值		肿瘤位置		用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		0	≥1	胃	胃食管结合部	用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
Li等2016^[6]	267	176	48	128	69	22	阿帕替尼	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Li等2016^[6]	267	91	15	76	43	14	安慰剂	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Shen等2015^[7]	202	100	95^a	5^b	85	15	Bev+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.0	中国	随机	双盲	1	5
Shen等2015^[7]	202	102	97^a	5^b	82	20	安慰剂+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.5	中国	随机	双盲	1	5
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	Bev+ DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	Bev+ XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	Bev+ DCF或　Bev+ RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	DCF or RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
Wilke等2014^[11]	665	330	117	213	264	66	雷莫芦单抗+ 　PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Wilke等2014^[11]	665	335	144	191	264	71	安慰剂+ PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Fuchs等2014^[12]	355	238	67	171	178	60	雷莫芦单抗	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Fuchs等2014^[12]	355	117	31	86	87	30	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	19	65	雷莫芦单抗+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	20	64	安慰剂+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Li等2013^[14]	94	46	2	44	—	—	425 mg阿帕替尼	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Li等2013^[14]	94	48	1	47	—	—	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Eatock等2013^[15]	112	56	27	29	38	18	10 mg/kg 　trebananib +XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	112	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	59	27	32	38	21	XP+3 mg/kg 　trebananib	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Koizumi等2013^[16]	91	45	28	17	45	0	TSU-68+S-1+　顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Koizumi等2013^[16]	91	46	30	16	45	0	S-1+顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Yi等2012^[17]	105	56	2	54	—	—	舒尼替尼+多西　他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Yi等2012^[17]	105	49	3	46	—	—	多西他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Ohtsu等2011^[18]	774	387	365^a	22^b	333	54	Bev+ FP	1,2,3,4,5,6,7	11.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4
Ohtsu等2011^[18]	774	387	367^a	20^b	338	49	安慰剂+ FP	1,2,3,4,5,6,7	9.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4

图1 抗血管生成药物的总生存（OS）Meta分析森林图

图2 抗血管生成药物无进展生存（PFS）Meta分析森林图

图3 抗血管生成药物完全缓解（CR）Meta分析森林图

图4 抗血管生成药物部分缓解（PR）Meta分析森林图

图5 抗血管生成药物总体有效率的Meta分析森林图

图6 1年生存率的Meta分析森林图

表2 晚期胃癌患者治疗后发生≥3级不良反应的Meta分析

不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	异质性		分析模型	OR	95%CI	P值
不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	P值	I²/%	分析模型	OR	95%CI	P值
白细胞减少	8^{[6,7,8,11,14,16,17]}	92/788	53/702	0.09	46	随机效应模型	1.40	0.77~2.56	0.27
中性粒细胞减少	10^{[6,7,11,13,14,15,16,17,18]}	374/1 332	313/1 233	<0.01	78	随机效应模型	1.07	0.66~1.71	0.79
贫血	10^{[6,7,11,12,14,15,16,17,18]}	140/1 486	139/1 266	0.39	6	固定效应模型	0.89	0.69~1.15	0.39
血小板减少	7^{[6,7,8,11,14,17]}	33/788	17/702	0.65	0	随机效应模型	1.79	1.01~3.18	0.06
腹泻	10^{[6,7,8,11,14,15,16,17,18]}	76/1 288	39/1 189	0.70	0	固定效应模型	1.93	1.30~2.87	0.001
腹痛	9^{[6,7,11,12,13,14,15,16]}	83/1 126	47/918	0.36	9	固定效应模型	1.56	1.11~2.17	0.009
呕吐	9^{[7,11,12,14,15,16,17,18]}	76/1 310	78/1 175	0.20	30	固定效应模型	0.91	0.65~1.26	0.56
恶心	8^{[7,11,14,15,16,17,18]}	59/1 074	67/1 060	0.60	0	固定效应模型	0.85	0.59~1.23	0.39
高血压	11^{[6,7,9,10,11,12,13,14,15,18]}	110/1 542	15/1 328	0.63	0	固定效应模型	5.95	3.58~9.87	<0.01
转氨酶升高	6^{[6,8,9,10,14,16]}	28/380	12/298	0.45	0	固定效应模型	1.83	0.91~3.66	0.09
动静脉血栓栓塞	6^{[7,11,12,15,18]}	75/1 163	88/1 032	0.82	0	固定效应模型	0.77	0.56~1.07	0.12
手足综合征	6^{[6,14,15,17,18]}	62/778	28/675	0.002	73	随机效应模型	1.70	0.41~7.07	0.47
蛋白尿	7^{[6,11,12,14,15,18]}	13/1 287	0/1 070	0.95	0	固定效应模型	4.90	1.29~18.66	0.02

表2 晚期胃癌患者治疗后发生≥3级不良反应的Meta分析

不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	异质性		分析模型	OR	95%CI	P值
不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	P值	I²/%	分析模型	OR	95%CI	P值
白细胞减少	8^{[6,7,8,11,14,16,17]}	92/788	53/702	0.09	46	随机效应模型	1.40	0.77~2.56	0.27
中性粒细胞减少	10^{[6,7,11,13,14,15,16,17,18]}	374/1 332	313/1 233	<0.01	78	随机效应模型	1.07	0.66~1.71	0.79
贫血	10^{[6,7,11,12,14,15,16,17,18]}	140/1 486	139/1 266	0.39	6	固定效应模型	0.89	0.69~1.15	0.39
血小板减少	7^{[6,7,8,11,14,17]}	33/788	17/702	0.65	0	随机效应模型	1.79	1.01~3.18	0.06
腹泻	10^{[6,7,8,11,14,15,16,17,18]}	76/1 288	39/1 189	0.70	0	固定效应模型	1.93	1.30~2.87	0.001
腹痛	9^{[6,7,11,12,13,14,15,16]}	83/1 126	47/918	0.36	9	固定效应模型	1.56	1.11~2.17	0.009
呕吐	9^{[7,11,12,14,15,16,17,18]}	76/1 310	78/1 175	0.20	30	固定效应模型	0.91	0.65~1.26	0.56
恶心	8^{[7,11,14,15,16,17,18]}	59/1 074	67/1 060	0.60	0	固定效应模型	0.85	0.59~1.23	0.39
高血压	11^{[6,7,9,10,11,12,13,14,15,18]}	110/1 542	15/1 328	0.63	0	固定效应模型	5.95	3.58~9.87	<0.01
转氨酶升高	6^{[6,8,9,10,14,16]}	28/380	12/298	0.45	0	固定效应模型	1.83	0.91~3.66	0.09
动静脉血栓栓塞	6^{[7,11,12,15,18]}	75/1 163	88/1 032	0.82	0	固定效应模型	0.77	0.56~1.07	0.12
手足综合征	6^{[6,14,15,17,18]}	62/778	28/675	0.002	73	随机效应模型	1.70	0.41~7.07	0.47
蛋白尿	7^{[6,11,12,14,15,18]}	13/1 287	0/1 070	0.95	0	固定效应模型	4.90	1.29~18.66	0.02

图7 抗血管生成药物组和单纯化疗或安慰剂组总体有效率比较的漏斗图分析

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