联合检测泛素连接酶Cullin1和基质金属蛋白酶MT4-MMP在乳腺癌组织中的表达及临床意义

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2018.01.005

目的

探究泛素连接酶Cullin1和基质金属蛋白酶MT4-MMP在不同类型乳腺癌组织中表达情况及临床意义。

方法

2015年1月至8月，选择徐州市肿瘤医院80例乳腺癌组织及其对应的癌旁正常乳腺组织，应用免疫组织化学法和Western blotting法分别检测其中Cullin1和MT4-MMP的表达情况，并分析其相关性。

结果

Cullin1、MT4-MMP蛋白在乳腺癌组织中的表达均高于癌旁正常乳腺组织，差异均有统计学意义（77.5% vs 28.8%，67.5% vs 17.5%，χ²=38.174、40.921，均P<0.01）；在乳腺癌组织中，Cullin1及MT4-MMP蛋白的表达呈正相关（P<0.05）。Cullin1及MT4-MMP在乳腺癌中的蛋白表达在分子分型、腋窝淋巴结是否转移及TNM分期组间差异有统计学意义（P<0.05）；在患者年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、是否复发转移组间差异无统计学意义。

结论

Cullin1及MT4-MMP可能参与了乳腺癌的形成及发展过程，且两者在此过程中有一定协同作用。在分型差、分期晚的乳腺癌中，Cullin1及MT4-MMP更高的表达状态提示其可能成为新的乳腺癌恶性程度指标。

关键词: 乳腺肿瘤, SKP Cullin F-框蛋白质连接酶, 基质金属蛋白酶17

Objective

To explore the expression and clinical significance of Cullin1 and MT4-MMP in different types of breast cancer tissue.

Methods

Eighty cases of breast cancer tissues and 80 cases of normal breast tissues adjacent to breast cancer were selected. Immunohistochemistry and Western blotting was used to detect the expression of Cullin1 and MT4-MMP in cancer tissue and normal breast tissue respectively between January 2015 and August 2015 in Xuzhou City Cancer Hospital, and to analyze the correlation between Cullin1 and MT4-MMP.

Results

The expressions of Cullin1 and MT4-MMP in breast cancer were significantly higher than in adjacent normal breast tissues (77.5% vs 28.8%, 67.5% vs 17.5%, χ²=38.174, 40.921, both P<0.01). In breast cancer tissues, the expression of Cullin1 and MT4-MMP protein was positively correlated (P<0.05). The expression of Cullin1 and MT4-MMP in breast cancer was statistically significant in molecular typing, axillary lymph node metastasis and TNM staging (P<0.05), but without significant difference in the age, tumor size, tumor location, recurrence and metastasis.

Conclusions

Cullin1 and MT4-MMP may be involved in the formation and development of breast cancer and seem to play a certain synergy role in this process. Higher expression level of Cullin1 and MT4-MMP in worse molecular typing and advanced breast cancer may become a new marker of malignant breast cancer.

Key words: Breast neoplasms, SKP Cullin F-box protein ligases, Matrix metalloproteinase 17

图1 乳腺癌组织中Cullin1的免疫组织化学染色（SP法，×40）A为阳性，B为阴性

图2 乳腺癌组织中MT4-MMP的免疫组织化学染色（SP法，×40） A为阳性，B为阴性

表1 乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中Cullin1、MT4-MMP的蛋白表达情况（例，χ²检验）

组织来源	n	Cullin1的表达				阳性率（%）	χ²值	P值
组织来源	n	-	+	++	+++	阳性率（%）	χ²值	P值
乳腺癌	80	18	22	19	21	77.5	38.174	<0.01
癌旁正常乳腺	80	57	10	8	5	28.8	38.174	<0.01
组织来源	n	MT4-MMP的表达				阳性率（%）	χ²值	P值
组织来源	n	-	+	++	+++	阳性率（%）	χ²值	P值
乳腺癌	80	26	28	18	8	67.5	40.921	<0.01
癌旁正常乳腺	80	66	5	5	4	17.5	40.921	<0.01

表1 乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中Cullin1、MT4-MMP的蛋白表达情况（例，χ²检验）

组织来源	n	Cullin1的表达				阳性率（%）	χ²值	P值
组织来源	n	-	+	++	+++	阳性率（%）	χ²值	P值
乳腺癌	80	18	22	19	21	77.5	38.174	<0.01
癌旁正常乳腺	80	57	10	8	5	28.8	38.174	<0.01
组织来源	n	MT4-MMP的表达				阳性率（%）	χ²值	P值
组织来源	n	-	+	++	+++	阳性率（%）	χ²值	P值
乳腺癌	80	26	28	18	8	67.5	40.921	<0.01
癌旁正常乳腺	80	66	5	5	4	17.5	40.921	<0.01

图3 Western blotting检测Cullin1和MT4-MMP在乳腺癌及癌旁正常乳腺组织中的表达水平　1为癌旁正常乳腺组织，2为乳腺癌组织

图4 Cullin1蛋白表达水平灰度值　1为癌旁正常乳腺组织，2为乳腺癌组织，纵坐标为灰度值的对比比率，没有单位，本部分实验为对比值，没有蛋白的定量表达，只做了在两种组织之间表达的灰度比值*P<0.001

图5 MT4-MMP蛋白表达水平灰度值　1为癌旁正常乳腺组织，2为乳腺癌组织

表2 Cullin1阳性表达与临床病理指标的关系（例）

项目		n	Cullin1的表达		阳性率（%）	χ²值	P值
项目		n	阳性	阴性	阳性率（%）	χ²值	P值
年龄（岁）
	<40	3	2	1	-	- ^a	>0.05
	≥40	77	60	17	77.9	- ^a	>0.05
肿瘤部位
	左侧	44	32	12	72.7	1.277	0.294
	右侧	36	30	6	83.3	1.277	0.294
肿瘤大小（cm）
	<2.0	35	28	7	80.0	0.223	0.789
	≥2.0	45	34	11	75.6	0.223	0.789
分子分型
	Luminal型	53	36	17	67.9	8.403	0.015
	Her-2阳性型	11	11	0	100.0
	三阴性型	16	15	1	93.8
淋巴结转移
	有	23	22	1	95.7	6.100	0.016
	无	57	40	17	70.2	6.100	0.016
TNM分期
	Ⅰ	45	34	11	75.6	9.869	0.007
	Ⅱ	26	20	6	76.9
	Ⅲ	9	8	1	88.9
复发转移
	有	6	5	1	83.3	- ^b	>0.05
	无	74	57	17	77.0	- ^b	>0.05

表2 Cullin1阳性表达与临床病理指标的关系（例）

项目		n	Cullin1的表达		阳性率（%）	χ²值	P值
项目		n	阳性	阴性	阳性率（%）	χ²值	P值
年龄（岁）
	<40	3	2	1	-	- ^a	>0.05
	≥40	77	60	17	77.9	- ^a	>0.05
肿瘤部位
	左侧	44	32	12	72.7	1.277	0.294
	右侧	36	30	6	83.3	1.277	0.294
肿瘤大小（cm）
	<2.0	35	28	7	80.0	0.223	0.789
	≥2.0	45	34	11	75.6	0.223	0.789
分子分型
	Luminal型	53	36	17	67.9	8.403	0.015
	Her-2阳性型	11	11	0	100.0
	三阴性型	16	15	1	93.8
淋巴结转移
	有	23	22	1	95.7	6.100	0.016
	无	57	40	17	70.2	6.100	0.016
TNM分期
	Ⅰ	45	34	11	75.6	9.869	0.007
	Ⅱ	26	20	6	76.9
	Ⅲ	9	8	1	88.9
复发转移
	有	6	5	1	83.3	- ^b	>0.05
	无	74	57	17	77.0	- ^b	>0.05

表3 MT4-MMP阳性表达与临床病理指标的关系（例）

项目		n	MT4-MMP的表达		阳性率（%）	χ²值	P值
项目		n	阳性	阴性	阳性率（%）	χ²值	P值
年龄（岁）
	<40	3	1	2	33.3	- ^a	0.245
	≥40	77	53	24	68.8	- ^a	0.245
肿瘤部位
	左侧	44	29	15	65.9	0.113	0.813
	右侧	36	25	11	69.4	0.113	0.813
肿瘤大小（cm）
	<2.0	35	24	11	68.6	0.033	0.857
	≥2.0	45	30	15	66.7	0.033	0.857
分子分型
	Luminal型	53	28	25	52.8	15.521	<0.001
	Her-2阳性型	11	11	0	100.0
	三阴性型	16	15	1	93.8
淋巴结转移
	有	23	22	1	95.7	11.662	<0.001
	无	57	32	25	56.1	11.662	<0.001
TNM分期
	Ⅰ	45	25	20	55.6	6.890	0.032
	Ⅱ	26	21	5	80.8
	III	9	8	1	88.9
复发转移
	有	6	4	2	66.7	- ^b	>0.05
	无	74	50	24	67.6	- ^b	>0.05

表3 MT4-MMP阳性表达与临床病理指标的关系（例）

项目		n	MT4-MMP的表达		阳性率（%）	χ²值	P值
项目		n	阳性	阴性	阳性率（%）	χ²值	P值
年龄（岁）
	<40	3	1	2	33.3	- ^a	0.245
	≥40	77	53	24	68.8	- ^a	0.245
肿瘤部位
	左侧	44	29	15	65.9	0.113	0.813
	右侧	36	25	11	69.4	0.113	0.813
肿瘤大小（cm）
	<2.0	35	24	11	68.6	0.033	0.857
	≥2.0	45	30	15	66.7	0.033	0.857
分子分型
	Luminal型	53	28	25	52.8	15.521	<0.001
	Her-2阳性型	11	11	0	100.0
	三阴性型	16	15	1	93.8
淋巴结转移
	有	23	22	1	95.7	11.662	<0.001
	无	57	32	25	56.1	11.662	<0.001
TNM分期
	Ⅰ	45	25	20	55.6	6.890	0.032
	Ⅱ	26	21	5	80.8
	III	9	8	1	88.9
复发转移
	有	6	4	2	66.7	- ^b	>0.05
	无	74	50	24	67.6	- ^b	>0.05

表4 Cullin1和MT4-MMP表达的相关性分析

MT4-MMP表达	^{Cullin1表达}		^r ^值	^P ^值
MT4-MMP表达	^阳性	^阴性	^r ^值	^P ^值
阳性	48	6	0.393	<0.001
阴性	14	12	0.393	<0.001

表4 Cullin1和MT4-MMP表达的相关性分析

MT4-MMP表达	^{Cullin1表达}		^r ^值	^P ^值
MT4-MMP表达	^阳性	^阴性	^r ^值	^P ^值
阳性	48	6	0.393	<0.001
阴性	14	12	0.393	<0.001

[1]	DeSantis C, Siegel R, Bandi P, et al. Breast cancer statistics, 2011[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(6): 409-418.
[2]	Linos E, Spanos D, Rosner BA, et al. Effects of reproductive and demographic changes on breast cancer incidence in China: a modeling analysis[J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(19): 1352-1360.
[3]	Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): 10-29.
[4]	Ruiterkanp J, Ernst MF. The role of surgery in metastatic breast cancer[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(Suppl 3): S6-S22.
[5]	Nakayama KI, Nakayama K. Regulation of the cell cycle by SCF-type ubiquitin ligases[J]. Semin Cell Dev Biol, 2005, 16(3): 323-333.
[6]	Nakayama KI, Nakayama K. Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6(5): 369-381.
[7]	任泽强，雍红梅，张秀忠, 等. 下调Cullin1基因表达抑制乳腺癌细胞增殖研究[J]. 中华实验外科杂志, 2012, 29(12): 2452-2454.
[8]	Host L, Paye A, Detry B, et al. The proteolytic activity of MT4-MMP is required for its pro-angiogenic and pro-metastatic promoting effects[J]. Int J Cancer, 2012, 131(7): 1537-1548.
[9]	Chabottaux V, Ricaud S, Host L, et al. Membrane-type 4 matrix metalloproteinase (MT4-MMP) induces lung metastasis by alteration of primary breast tumour vascular architecture[J]. J Cell Mol Med, 2009, 13(9B): 4002-4013.
[10]	Rikimaru A, Komori K, Sakamoto T, et al. Establishment of an MT4-MMP- deficient mouse strain representing an efficient tracking system for MT4-MMP /MMP-17 expression in vivo using beta-galactosidase[J]. Genes Cells, 2007, 12(9): 1091-1100.
[11]	Rizki A, Weaver VM, Lee SY, et al. A human breast cell model of preinvasive to invasive transition[J]. Cancer Res, 2008, 68(5): 1378-1387.
[12]	任泽强，雍红梅，张秀忠, 等. Cullin1基因在乳腺癌细胞侵袭中的作用及机制[J]. 中华实验外科杂志, 2013, 30(1): 52-54.
[13]	Min KW, Kim DH, Do SI, et al. Diagnostic and prognostic relevance of Cullin1 expression in invasive ductal carcinoma of the breast[J]. J Clin Pathol, 2012, 65(10): 896-901.
[14]	Bai J, Zhou Y, Chen GD, et al. Overexpression of Cullin1 is associated with poor prognosis of patients with gastric cancer[J]. Hum Pathol, 2011, 42(3): 375-383.
[15]	Sohail A, Sun Q, Zhao H, et al. MT4-MMP(MMP-17) and MT6-MMP(MMP25), a unique set of membrane-anchored matrix metalloproteinases: properties and expression in cancer[J]. Cancer Metastasis Rev, 2008, 27(2): 289-302.

[1]	李洋, 蔡金玉, 党晓智, 常婉英, 巨艳, 高毅, 宋宏萍. 基于深度学习的乳腺超声应变弹性图像生成模型的应用研究[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(06): 563-570.
[2]	周荷妹, 金杰, 叶建东, 夏之一, 王进进, 丁宁. 罕见成人肋骨郎格汉斯细胞组织细胞增生症被误诊为乳腺癌术后骨转移一例[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 380-383.
[3]	河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会护理协作组. 乳腺癌中心静脉通路护理管理专家共识[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 321-329.
[4]	刘晨鹭, 刘洁, 张帆, 严彩英, 陈倩, 陈双庆. 增强MRI 影像组学特征生境分析在预测乳腺癌HER-2 表达状态中的应用[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 339-345.
[5]	张晓宇, 殷雨来, 张银旭. 阿帕替尼联合新辅助化疗对三阴性乳腺癌的疗效及预后分析[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 346-352.
[6]	邱琳, 刘锦辉, 组木热提·吐尔洪, 马悦心, 冷晓玲. 超声影像组学对致密型乳腺背景中非肿块型乳腺癌的诊断价值[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 353-360.
[7]	程燕妮, 樊菁, 肖瑶, 舒瑞, 明昊, 党晓智, 宋宏萍. 乳腺组织定位标记夹的应用与进展[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 361-365.
[8]	涂盛楠, 胡芬, 张娟, 蔡海峰, 杨俊泉. 天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 366-370.
[9]	朱文婷, 顾鹏, 孙星. 非酒精性脂肪性肝病对乳腺癌发生发展及治疗的影响[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 371-375.
[10]	葛睿, 陈飞, 李杰, 李娟娟, 陈涵. 多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 257-263.
[11]	高杰红, 黎平平, 齐婧, 代引海. ETFA和CD34在乳腺癌中的表达及与临床病理参数和预后的关系研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 64-67.
[12]	韩萌萌, 冯雪园, 马宁. 乳腺癌改良根治术后桡神经损伤1例[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 117-118.
[13]	张志兆, 王睿, 郜苹苹, 王成方, 王成, 齐晓伟. DNMT3B与乳腺癌预后的关系及其生物学机制[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 624-629.
[14]	王玲艳, 高春晖, 冯雪园, 崔鑫淼, 刘欢, 赵文明, 张金库. 循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助及术后辅助治疗中的应用[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 630-633.
[15]	赵林娟, 吕婕, 王文胜, 马德茂, 侯涛. 超声引导下染色剂标记切缘的梭柱型和圆柱型保乳区段切除术的效果研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 634-637.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Expression and clinical significance of combined detection of Cullin1 and MT4-MMP in breast cancer

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Expression and clinical significance of combined detection of Cullin1 and MT4-MMP in breast cancer