miR-145-5p在肝细胞癌中的表达及其临床意义

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.03.008

目的

探讨miR-145-5p表达水平与肝细胞癌（肝癌）临床病理特征及其预后的关系。

方法

通过分析Gene Expression Omnibus（GEO）中肝癌芯片数据，采用实时荧光定量PCR方法检测肝癌临床手术组织标本及其癌旁正常组织、肝癌细胞系及石蜡包埋肝癌组织中miR-145-5p相对表达量，分析其与肝癌临床病理特征的关系，并进行Kaplan-Meier生存曲线及单因素和多因素分析影响肝癌患者总体生存的危险因素。

结果

miR-145-5p在肝癌细胞系、肝癌组织中表达分别低于正常肝细胞和癌旁组织（P<0.001）；miR-145-5p的相对表达量与转移及肿瘤分化相关参数肿瘤数目（P=0.040）、脉管侵犯（P=0.010）、Edmondson-Steiner分级（P=0.011）、BCLC分期（P=0.003）有关。Cox多因素分析发现，肿瘤数目、脉管侵犯、Edmondson-Steiner分级、BCLC分期和miR-145-5p表达量是影响肝癌患者总体生存的独立危险因素（HR=2.864、2.114、3.157、4.106、3.594；均P<0.05），同时也是影响肝癌患者无病生存的独立危险因素（HR=1.764、1.880、3.726、3.443、1.909，均P<0.05）。

结论

miR-145-5p低表达与肝癌侵袭转移有关，可能是提高晚期肝癌患者预后的潜在新靶点。

关键词: miR-145-5p, 肝细胞癌, 临床病理特征, 预后

Objective

To investigate the relationship between miR-145-5p expression level and the clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC).

Methods

The relative expression of miR-145-5p in fresh frozen HCC and paraneoplastic tissues, HCC cell lines and formalin-fixed paraffin-embedded HCC tissues was detected by quantitative real-time PCR (qPCR), and HCC microarray data in GEO were also analyzed. The relationship between expression of miR-145-5p and clinicopathological characteristics of HCC was analyzed, and Kaplan-Meier curve and Cox proportional risk regression model were used for prognostic analysis.

Results

miR-145-5p expression was lower in HCC cell lines and HCC tissues than in normal hepatocytes and paraneoplastic tissues (P<0.001). miR-145-5p low expression group was associated with metastasis and poor differentiation related parameters: tumor number (P=0.040), vascular invasion (P=0.010), Edmondson-Steiner grading (P=0.003). Cox proportional risk regression model identified tumor number, vascular invasion, Edmondson-Steiner grading, BCLC stage, and miR-145-5p expression as independent risk factors for overall survival in patients with HCC (HR=2.864, 2.114, 3.157, 4.106, 3.594; all P<0.05), and they were also independent risk factors for disease-free survival in patients with HCC (HR=1.764, 1.880, 3.726, 3.443, 1.909; all P<0.05).

Conclusion

Low expression of miR-145-5p is associated with aggressive metastasis of HCC and is expected to be an effective therapeutic target to improve the prognosis of advanced HCC.

Key words: miR-145-5p, Hepatocellular carcinoma, Clinicopathological features, Prognosis

表1 石蜡包埋和新鲜冰冻肝癌组织患者的临床病理特征（例）

项目	石蜡包埋肝癌组织	新鲜冰冻肝癌组织
例数	122	36
性别
女	19	8
男	103	28
年龄(岁)
≤60	100	25
> 60	22	11
HBsAg
阳性	108	34
阴性	14	2
肝硬化
无	26	33
有	96	3
Child-Pugh分级
A	112	36
B	10	0
甲胎蛋白(g/L)
≤ 20	36	10
> 20	86	26
肿瘤数目
单发	82	29
多发	40	7
肿瘤直径(cm)
≤ 5	43	16
> 5	79	20
脉管侵犯
无	90	30
有	32	6
Edmondson-Steiner分级
Ⅰ~Ⅱ	59	17
Ⅲ~Ⅳ	63	19
BCLC分期
0/A	53	32
B/C	69	4

表1 石蜡包埋和新鲜冰冻肝癌组织患者的临床病理特征（例）

项目	石蜡包埋肝癌组织	新鲜冰冻肝癌组织
例数	122	36
性别
女	19	8
男	103	28
年龄(岁)
≤60	100	25
> 60	22	11
HBsAg
阳性	108	34
阴性	14	2
肝硬化
无	26	33
有	96	3
Child-Pugh分级
A	112	36
B	10	0
甲胎蛋白(g/L)
≤ 20	36	10
> 20	86	26
肿瘤数目
单发	82	29
多发	40	7
肿瘤直径(cm)
≤ 5	43	16
> 5	79	20
脉管侵犯
无	90	30
有	32	6
Edmondson-Steiner分级
Ⅰ~Ⅱ	59	17
Ⅲ~Ⅳ	63	19
BCLC分期
0/A	53	32
B/C	69	4

图1 miR-145-5p在肝癌组织和肝癌细胞系中表达显著低于癌旁组织和正常肝细胞* P<0.05；** P<0.001

表2 miR-145-5p表达与122例肝癌患者临床病理特征的关系(例)

项目	例数	低表达组	高表达组	χ²值	P值
例数	122	60	62
性别				0.030	0.863
女	19	9	10
男	103	51	52
年龄(岁)				0.309	0.578
≤ 60	100	48	52
> 60	22	12	10
HbsAg				0.253	0.615
阳性	108	54	54
阴性	14	6	8
肝硬化				0.288	0.592
无	26	14	12
有	96	46	50
Child-Pugh分级				0.510	0.475
A	112	54	58
B	10	6	4
甲胎蛋白(mg/L)				0.458	0.498
≤ 20	36	16	20
> 20	86	44	42
肿瘤数目				4.224	0.040^a
单发	82	35	47
多发	40	25	15
肿瘤直径(cm)				2.472	0.116
≤ 5	43	17	26
> 5	79	43	36
脉管侵犯				6.647	0.010^a
无	90	38	52
有	32	22	10
Edmondson-Steiner分级				6.465	0.011^a
Ⅰ~Ⅱ	59	22	37
Ⅲ~Ⅳ	63	38	25
BCLC分期				8.683	0.003^a
0/A	53	18	35
B/C	69	42	27

表2 miR-145-5p表达与122例肝癌患者临床病理特征的关系(例)

项目	例数	低表达组	高表达组	χ²值	P值
例数	122	60	62
性别				0.030	0.863
女	19	9	10
男	103	51	52
年龄(岁)				0.309	0.578
≤ 60	100	48	52
> 60	22	12	10
HbsAg				0.253	0.615
阳性	108	54	54
阴性	14	6	8
肝硬化				0.288	0.592
无	26	14	12
有	96	46	50
Child-Pugh分级				0.510	0.475
A	112	54	58
B	10	6	4
甲胎蛋白(mg/L)				0.458	0.498
≤ 20	36	16	20
> 20	86	44	42
肿瘤数目				4.224	0.040^a
单发	82	35	47
多发	40	25	15
肿瘤直径(cm)				2.472	0.116
≤ 5	43	17	26
> 5	79	43	36
脉管侵犯				6.647	0.010^a
无	90	38	52
有	32	22	10
Edmondson-Steiner分级				6.465	0.011^a
Ⅰ~Ⅱ	59	22	37
Ⅲ~Ⅳ	63	38	25
BCLC分期				8.683	0.003^a
0/A	53	18	35
B/C	69	42	27

图2 miR-145-5p不同表达水平的肝癌患者中总体生存和无病生存曲线　A为总生存率；B为无病生存率

表3 miR-145-5p不同表达总体生存和无病生存的单因素和多因素回归分析

因素	总生存率			无病生存率
	单因素P值	多因素		单因素P值	多因素
	单因素P值	HR (95% CI)	P值	单因素P值	HR (95% CI)	P值
性别(女vs男)	0.523			0.220
年龄(≤60岁vs >60岁)	0.151			0.080
HBsAg(阳性vs阴性)	0.425			0.798
肝硬化(无vs有)	0.736			0.794
Child-Pugh分级(A vs B)	0.627			0.284
甲胎蛋白(≤ 20 μg/L vs > 20 μg/L)	0.566			0.866
肿瘤直径(≤ 5 cm vs > 5 cm)	0.319			0.656
肿瘤数目(单发vs多发)	<0.001^a	2.864(1.539~5.330)	0.001^a	<0.001^a	1.764(1.011~3.078)	0.046^a
脉管侵犯(无vs有)	<0.001^a	2.114(1.120~3.993)	0.021^a	<0.001^a	1.880(1.024~3.451)	0.042^a
Edmondson-Steiner分级(Ⅰ~Ⅱ vs Ⅲ~Ⅳ)	<0.000 1^a	3.157(1.739~5.729)	<0.001^a	<0.000 1^a	3.726(1.937~7.168)	<0.001^a
BCLC分期(0/A vs B/C)	<0.001^a	4.106(1.246~13.532)	0.020^a	<0.001^a	3.443(1.072~11.060)	0.038^a
miR-145-5p表达(高vs低)	<0.000 1^a	3.594(1.879~6.871)	<0.001^a	<0.000 1^a	1.909(1.029~3.544)	0.040^a

表3 miR-145-5p不同表达总体生存和无病生存的单因素和多因素回归分析

因素	总生存率			无病生存率
	单因素P值	多因素		单因素P值	多因素
	单因素P值	HR (95% CI)	P值	单因素P值	HR (95% CI)	P值
性别(女vs男)	0.523			0.220
年龄(≤60岁vs >60岁)	0.151			0.080
HBsAg(阳性vs阴性)	0.425			0.798
肝硬化(无vs有)	0.736			0.794
Child-Pugh分级(A vs B)	0.627			0.284
甲胎蛋白(≤ 20 μg/L vs > 20 μg/L)	0.566			0.866
肿瘤直径(≤ 5 cm vs > 5 cm)	0.319			0.656
肿瘤数目(单发vs多发)	<0.001^a	2.864(1.539~5.330)	0.001^a	<0.001^a	1.764(1.011~3.078)	0.046^a
脉管侵犯(无vs有)	<0.001^a	2.114(1.120~3.993)	0.021^a	<0.001^a	1.880(1.024~3.451)	0.042^a
Edmondson-Steiner分级(Ⅰ~Ⅱ vs Ⅲ~Ⅳ)	<0.000 1^a	3.157(1.739~5.729)	<0.001^a	<0.000 1^a	3.726(1.937~7.168)	<0.001^a
BCLC分期(0/A vs B/C)	<0.001^a	4.106(1.246~13.532)	0.020^a	<0.001^a	3.443(1.072~11.060)	0.038^a
miR-145-5p表达(高vs低)	<0.000 1^a	3.594(1.879~6.871)	<0.001^a	<0.000 1^a	1.909(1.029~3.544)	0.040^a

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Expression of miR-145-5p in hepatocellular carcinoma and its clinical significance

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