miR-145-5p在肝细胞癌中的表达及其临床意义

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.03.008

目的

探讨miR-145-5p表达水平与肝细胞癌（肝癌）临床病理特征及其预后的关系。

方法

通过分析Gene Expression Omnibus（GEO）中肝癌芯片数据，采用实时荧光定量PCR方法检测肝癌临床手术组织标本及其癌旁正常组织、肝癌细胞系及石蜡包埋肝癌组织中miR-145-5p相对表达量，分析其与肝癌临床病理特征的关系，并进行Kaplan-Meier生存曲线及单因素和多因素分析影响肝癌患者总体生存的危险因素。

结果

miR-145-5p在肝癌细胞系、肝癌组织中表达分别低于正常肝细胞和癌旁组织（P<0.001）；miR-145-5p的相对表达量与转移及肿瘤分化相关参数肿瘤数目（P=0.040）、脉管侵犯（P=0.010）、Edmondson-Steiner分级（P=0.011）、BCLC分期（P=0.003）有关。Cox多因素分析发现，肿瘤数目、脉管侵犯、Edmondson-Steiner分级、BCLC分期和miR-145-5p表达量是影响肝癌患者总体生存的独立危险因素（HR=2.864、2.114、3.157、4.106、3.594；均P<0.05），同时也是影响肝癌患者无病生存的独立危险因素（HR=1.764、1.880、3.726、3.443、1.909，均P<0.05）。

结论

miR-145-5p低表达与肝癌侵袭转移有关，可能是提高晚期肝癌患者预后的潜在新靶点。

关键词: miR-145-5p, 肝细胞癌, 临床病理特征, 预后

Objective

To investigate the relationship between miR-145-5p expression level and the clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC).

Methods

The relative expression of miR-145-5p in fresh frozen HCC and paraneoplastic tissues, HCC cell lines and formalin-fixed paraffin-embedded HCC tissues was detected by quantitative real-time PCR (qPCR), and HCC microarray data in GEO were also analyzed. The relationship between expression of miR-145-5p and clinicopathological characteristics of HCC was analyzed, and Kaplan-Meier curve and Cox proportional risk regression model were used for prognostic analysis.

Results

miR-145-5p expression was lower in HCC cell lines and HCC tissues than in normal hepatocytes and paraneoplastic tissues (P<0.001). miR-145-5p low expression group was associated with metastasis and poor differentiation related parameters: tumor number (P=0.040), vascular invasion (P=0.010), Edmondson-Steiner grading (P=0.003). Cox proportional risk regression model identified tumor number, vascular invasion, Edmondson-Steiner grading, BCLC stage, and miR-145-5p expression as independent risk factors for overall survival in patients with HCC (HR=2.864, 2.114, 3.157, 4.106, 3.594; all P<0.05), and they were also independent risk factors for disease-free survival in patients with HCC (HR=1.764, 1.880, 3.726, 3.443, 1.909; all P<0.05).

Conclusion

Low expression of miR-145-5p is associated with aggressive metastasis of HCC and is expected to be an effective therapeutic target to improve the prognosis of advanced HCC.

Key words: miR-145-5p, Hepatocellular carcinoma, Clinicopathological features, Prognosis

表1 石蜡包埋和新鲜冰冻肝癌组织患者的临床病理特征（例）

项目	石蜡包埋肝癌组织	新鲜冰冻肝癌组织
例数	122	36
性别
女	19	8
男	103	28
年龄(岁)
≤60	100	25
> 60	22	11
HBsAg
阳性	108	34
阴性	14	2
肝硬化
无	26	33
有	96	3
Child-Pugh分级
A	112	36
B	10	0
甲胎蛋白(g/L)
≤ 20	36	10
> 20	86	26
肿瘤数目
单发	82	29
多发	40	7
肿瘤直径(cm)
≤ 5	43	16
> 5	79	20
脉管侵犯
无	90	30
有	32	6
Edmondson-Steiner分级
Ⅰ~Ⅱ	59	17
Ⅲ~Ⅳ	63	19
BCLC分期
0/A	53	32
B/C	69	4

表1 石蜡包埋和新鲜冰冻肝癌组织患者的临床病理特征（例）

项目	石蜡包埋肝癌组织	新鲜冰冻肝癌组织
例数	122	36
性别
女	19	8
男	103	28
年龄(岁)
≤60	100	25
> 60	22	11
HBsAg
阳性	108	34
阴性	14	2
肝硬化
无	26	33
有	96	3
Child-Pugh分级
A	112	36
B	10	0
甲胎蛋白(g/L)
≤ 20	36	10
> 20	86	26
肿瘤数目
单发	82	29
多发	40	7
肿瘤直径(cm)
≤ 5	43	16
> 5	79	20
脉管侵犯
无	90	30
有	32	6
Edmondson-Steiner分级
Ⅰ~Ⅱ	59	17
Ⅲ~Ⅳ	63	19
BCLC分期
0/A	53	32
B/C	69	4

图1 miR-145-5p在肝癌组织和肝癌细胞系中表达显著低于癌旁组织和正常肝细胞* P<0.05；** P<0.001

表2 miR-145-5p表达与122例肝癌患者临床病理特征的关系(例)

项目	例数	低表达组	高表达组	χ²值	P值
例数	122	60	62
性别				0.030	0.863
女	19	9	10
男	103	51	52
年龄(岁)				0.309	0.578
≤ 60	100	48	52
> 60	22	12	10
HbsAg				0.253	0.615
阳性	108	54	54
阴性	14	6	8
肝硬化				0.288	0.592
无	26	14	12
有	96	46	50
Child-Pugh分级				0.510	0.475
A	112	54	58
B	10	6	4
甲胎蛋白(mg/L)				0.458	0.498
≤ 20	36	16	20
> 20	86	44	42
肿瘤数目				4.224	0.040^a
单发	82	35	47
多发	40	25	15
肿瘤直径(cm)				2.472	0.116
≤ 5	43	17	26
> 5	79	43	36
脉管侵犯				6.647	0.010^a
无	90	38	52
有	32	22	10
Edmondson-Steiner分级				6.465	0.011^a
Ⅰ~Ⅱ	59	22	37
Ⅲ~Ⅳ	63	38	25
BCLC分期				8.683	0.003^a
0/A	53	18	35
B/C	69	42	27

表2 miR-145-5p表达与122例肝癌患者临床病理特征的关系(例)

项目	例数	低表达组	高表达组	χ²值	P值
例数	122	60	62
性别				0.030	0.863
女	19	9	10
男	103	51	52
年龄(岁)				0.309	0.578
≤ 60	100	48	52
> 60	22	12	10
HbsAg				0.253	0.615
阳性	108	54	54
阴性	14	6	8
肝硬化				0.288	0.592
无	26	14	12
有	96	46	50
Child-Pugh分级				0.510	0.475
A	112	54	58
B	10	6	4
甲胎蛋白(mg/L)				0.458	0.498
≤ 20	36	16	20
> 20	86	44	42
肿瘤数目				4.224	0.040^a
单发	82	35	47
多发	40	25	15
肿瘤直径(cm)				2.472	0.116
≤ 5	43	17	26
> 5	79	43	36
脉管侵犯				6.647	0.010^a
无	90	38	52
有	32	22	10
Edmondson-Steiner分级				6.465	0.011^a
Ⅰ~Ⅱ	59	22	37
Ⅲ~Ⅳ	63	38	25
BCLC分期				8.683	0.003^a
0/A	53	18	35
B/C	69	42	27

图2 miR-145-5p不同表达水平的肝癌患者中总体生存和无病生存曲线　A为总生存率；B为无病生存率

表3 miR-145-5p不同表达总体生存和无病生存的单因素和多因素回归分析

因素	总生存率			无病生存率
	单因素P值	多因素		单因素P值	多因素
	单因素P值	HR (95% CI)	P值	单因素P值	HR (95% CI)	P值
性别(女vs男)	0.523			0.220
年龄(≤60岁vs >60岁)	0.151			0.080
HBsAg(阳性vs阴性)	0.425			0.798
肝硬化(无vs有)	0.736			0.794
Child-Pugh分级(A vs B)	0.627			0.284
甲胎蛋白(≤ 20 μg/L vs > 20 μg/L)	0.566			0.866
肿瘤直径(≤ 5 cm vs > 5 cm)	0.319			0.656
肿瘤数目(单发vs多发)	<0.001^a	2.864(1.539~5.330)	0.001^a	<0.001^a	1.764(1.011~3.078)	0.046^a
脉管侵犯(无vs有)	<0.001^a	2.114(1.120~3.993)	0.021^a	<0.001^a	1.880(1.024~3.451)	0.042^a
Edmondson-Steiner分级(Ⅰ~Ⅱ vs Ⅲ~Ⅳ)	<0.000 1^a	3.157(1.739~5.729)	<0.001^a	<0.000 1^a	3.726(1.937~7.168)	<0.001^a
BCLC分期(0/A vs B/C)	<0.001^a	4.106(1.246~13.532)	0.020^a	<0.001^a	3.443(1.072~11.060)	0.038^a
miR-145-5p表达(高vs低)	<0.000 1^a	3.594(1.879~6.871)	<0.001^a	<0.000 1^a	1.909(1.029~3.544)	0.040^a

表3 miR-145-5p不同表达总体生存和无病生存的单因素和多因素回归分析

因素	总生存率			无病生存率
	单因素P值	多因素		单因素P值	多因素
	单因素P值	HR (95% CI)	P值	单因素P值	HR (95% CI)	P值
性别(女vs男)	0.523			0.220
年龄(≤60岁vs >60岁)	0.151			0.080
HBsAg(阳性vs阴性)	0.425			0.798
肝硬化(无vs有)	0.736			0.794
Child-Pugh分级(A vs B)	0.627			0.284
甲胎蛋白(≤ 20 μg/L vs > 20 μg/L)	0.566			0.866
肿瘤直径(≤ 5 cm vs > 5 cm)	0.319			0.656
肿瘤数目(单发vs多发)	<0.001^a	2.864(1.539~5.330)	0.001^a	<0.001^a	1.764(1.011~3.078)	0.046^a
脉管侵犯(无vs有)	<0.001^a	2.114(1.120~3.993)	0.021^a	<0.001^a	1.880(1.024~3.451)	0.042^a
Edmondson-Steiner分级(Ⅰ~Ⅱ vs Ⅲ~Ⅳ)	<0.000 1^a	3.157(1.739~5.729)	<0.001^a	<0.000 1^a	3.726(1.937~7.168)	<0.001^a
BCLC分期(0/A vs B/C)	<0.001^a	4.106(1.246~13.532)	0.020^a	<0.001^a	3.443(1.072~11.060)	0.038^a
miR-145-5p表达(高vs低)	<0.000 1^a	3.594(1.879~6.871)	<0.001^a	<0.000 1^a	1.909(1.029~3.544)	0.040^a

[1]	Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants[J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(5): 584-590.
[2]	Al-Awsi G, Jasim SA, Fakri Mustafa Y, et al. The role of miRNA-128 in the development and progression of gastrointestinal and urogenital cancer[J]. Future Oncol, 2022, 18(38): 4209-4231.
[3]	Kousar K, Ahmad T, Abduh MS, et al. miRNAs in regulation of tumor microenvironment, chemotherapy resistance, immunotherapy modulation and miRNA therapeutics in cancer[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(22): 13822.
[4]	Calastri M, Ferreira RF, Tenani GD, et al. Investigating VEGF. miR-145-3p, and miR-101-3p expression in patients with cholangiocarcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2022, 23(7): 2233-2241.
[5]	Zhou L, Mu D, Chen Y. LINC00958 targets miR-145-3p/CDK1 axis to aggravate the malignancy of colon cancer[J]. Ann Clin Lab Sci, 2022, 52(5): 695-706.
[6]	Yang XW, Zhang LJ, Huang XH, et al. miR-145 suppresses cell invasion in hepatocellular carcinoma cells: miR-145 targets ADAM17[J]. Hepatol Res, 2014, 44(5): 551-559.
[7]	Hui AB, Shi W, Boutros PC, et al. Robust global micro-RNA profiling with formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer tissues[J]. Lab Invest, 2009, 89(5): 597-606.
[8]	Yu C, Li B, Wang J, et al. miR-145-5p modulates gefitinib resistance by targeting NRAS and MEST in non-small cell lung cancer[J]. Ann Clin Lab Sci, 2021, 51(5): 625-637.
[9]	Liep J, Kilic E, Meyer HA, et al. Cooperative effect of miR-141-3p and miR-145-5p in the regulation of targets in clear cell renal cell carcinoma[J]. PLoS One, 2016, 11(6): e0157801.
[10]	Moon S, Kim DK, Kim J. Apoptosis-related microRNA-145-5p enhances the effects of pheophorbide a-based photodynamic therapy in oral cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(21): 35184-35192.
[11]	Zhou T, Chen S, Mao X. miR-145-5p affects the differentiation of gastric cancer by targeting KLF5 directly[J]. J Cell Physiol, 2019, 234(5): 7634-7644.
[12]	Luo B, Yuan Y, Zhu Y, et al. microRNA-145-5p inhibits prostate cancer bone metastatic by modulating the epithelial-mesenchymal transition[J]. Front Oncol, 2022, 12: 988794.
[13]	Ding B, Fan W, Lou W. hsa_circ_0001955 enhances in vitro proliferation, migration, and invasion of HCC cells through miR-145-5p/NRAS axis[J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2020, 22: 445-455.
[14]	Wang S, Wang T, Gu P. microRNA-145-5p inhibits migration, invasion, and metastasis in hepatocellular carcinoma by inhibiting ARF6[J]. Cancer Manag Res, 2021, 13: 3473-3484.
[15]	国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J/CD]. 中华普通外科学文献（电子版）, 2022, 16(2): 81-96.
[16]	Bracken CP, Scott HS, Goodall GJ. A network-biology perspective of microRNA function and dysfunction in cancer[J]. Nat Rev Genet, 2016, 17(12): 719-732.
[17]	Liang H, Sun H, Yang J, et al. miR-145-5p reduces proliferation and migration of hepatocellular carcinoma by targeting KLF5[J]. Mol Med Rep, 2018, 17(6): 8332-8338.
[18]	Chen Z, Xu W, Zhang D, et al. circCAMSAP1 promotes osteosarcoma progression and metastasis by sponging miR-145-5p and regulating FLI1 expression[J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2020, 23: 1120-1135.
[19]	Gu X, Zhang J, Ran Y, et al. Circular RNA hsa_circ_101555 promotes hepatocellular carcinoma cell proliferation and migration by sponging miR-145-5p and regulating CDCA3 expression[J]. Cell Death Dis, 2021, 12(4): 356.
[20]	Yao Z, Xu R, Yuan L, et al. circ_0001955 facilitates hepatocellular carcinoma (HCC) tumorigenesis by sponging miR-516a-5p to release TRAF6 and MAPK11[J]. Cell Death Dis, 2019, 10(12): 945.

[1]	史学兵, 谢迎东, 谢霓, 徐超丽, 杨斌, 孙帼. 声辐射力弹性成像对不可切除肝细胞癌门静脉癌栓患者放射治疗效果的评价[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(08): 778-784.
[2]	许杰, 李亚俊, 韩军伟. 两种入路下腹腔镜根治性全胃切除术治疗超重胃癌的效果比较[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 19-22.
[3]	高杰红, 黎平平, 齐婧, 代引海. ETFA和CD34在乳腺癌中的表达及与临床病理参数和预后的关系研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 64-67.
[4]	李代勤, 刘佩杰. 动态增强磁共振评估中晚期低位直肠癌同步放化疗后疗效及预后的价值[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 100-103.
[5]	陈浩, 王萌. 胃印戒细胞癌的临床病理特征及治疗选择的研究进展[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 108-111.
[6]	梁孟杰, 朱欢欢, 王行舟, 江航, 艾世超, 孙锋, 宋鹏, 王萌, 刘颂, 夏雪峰, 杜峻峰, 傅双, 陆晓峰, 沈晓菲, 管文贤. 联合免疫治疗的胃癌转化治疗患者预后及术后并发症分析[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 619-623.
[7]	张志兆, 王睿, 郜苹苹, 王成方, 王成, 齐晓伟. DNMT3B与乳腺癌预后的关系及其生物学机制[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 624-629.
[8]	屈翔宇, 张懿刚, 李浩令, 邱天, 谈燚. USP24及其共表达肿瘤代谢基因在肝细胞癌中的诊断和预后预测作用[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 659-662.
[9]	李伟, 宋子健, 赖衍成, 周睿, 吴涵, 邓龙昕, 陈锐. 人工智能应用于前列腺癌患者预后预测的研究现状及展望[J/OL]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(06): 541-546.
[10]	陈樽, 王平, 金华, 周美玲, 李青青, 黄永刚. 肌肉减少症预测结直肠癌术后切口疝发生的应用研究[J/OL]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2024, 18(06): 639-644.
[11]	韩加刚, 王振军. 梗阻性左半结肠癌的治疗策略[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(06): 450-458.
[12]	董佳, 王坤, 张莉. 预后营养指数结合免疫球蛋白、血糖及甲胎蛋白对HBV 相关慢加急性肝衰竭患者治疗后预后不良的预测价值[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(06): 555-559.
[13]	王景明, 王磊, 许小多, 邢文强, 张兆岩, 黄伟敏. 腰椎椎旁肌的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(09): 846-852.
[14]	王子阳, 王宏宾, 刘晓旌. 血清标志物对甲胎蛋白阴性肝细胞癌诊断的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(07): 677-681.
[15]	郭曌蓉, 王歆光, 刘毅强, 何英剑, 王立泽, 杨飏, 汪星, 曹威, 谷重山, 范铁, 李金锋, 范照青. 不同亚型乳腺叶状肿瘤的临床病理特征及预后危险因素分析[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(06): 524-532.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Expression of miR-145-5p in hepatocellular carcinoma and its clinical significance

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Expression of miR-145-5p in hepatocellular carcinoma and its clinical significance