Hedgehog信号通路转录因子Gli2表达对肝癌进展和生存预后的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2016.03.003

目的

探讨Hedgehog（Hh）信号通路转录因子Gli2在肝癌中的表达及其与预后的关系。

方法

选取68例肝癌及20例肝血管瘤旁肝组织切除标本，采用免疫组织化学法检测Gli2蛋白表达，并分析Gli2表达与肝癌临床病理特征及预后的关系。

结果

Gli2蛋白在肝癌组织中的表达率（63.2%）高于癌旁组织（11.8%）及正常肝组织（10.0%）(χ²=38.431、17528,均P<0.01)；Gli2表达水平与肝癌分化程度、包膜是否完整、有无血管侵犯、早期复发及肝内转移相关（P<0.05）；Gli2蛋白高表达患者术后总生存率和无瘤生存率明显低于低表达者（P<0.05）；多因素分析表明，Gli2蛋白表达水平是影响肝癌患者术后总生存率及无瘤生存率的独立预后因素（HR=2.239，P<0.05；HR=1.917，P<0.05）。

结论

Gli2的高表达与肝癌的侵袭转移特性相关，可作为评价肝癌患者术后预后的标志物之一。

关键词: 肝肿瘤, 转录因子, 免疫组织化学, 预后

Objective

To explore the expression of transcription factor Gli2 of Hedgehog (Hh) signaling pathway in human hepatocellular carcinoma (HCC) and its correlation with prognosis.

Methods

Immunohistochemistry was used for detection of Gli2 protein in sixty-eight pairs of HCC tissues and 20 samples of normal liver tissue from patients with liver hemangiomas. The correlation between Gli2 expression and clinicopathologic characteristics and prognosis were analyzed.

Results

The expression of Gli2 in HCC tissues (63.2%) was significantly higher than in paraneoplastic liver tissues (11.8%) and normal liver tissue (10.0%) (χ²=38.431、17528, all P<0.01). The expression level of Gli2 was significantly correlated with tumor differentiation, encapsulation, vascular invasion, early recurrence, and intrahepatic metastasis (P<0.05). The overall survival (OS) and disease free survival (DFS) rate of the patients with high Gli2 expression was lower than that of the patients with low Gli2 expression (P<0.05). The Cox multivariate analysis demonstrated that among the factors analyzed, Gli2 expression was an independent prognostic factor for OS and DFS in HCC patients after a curative resection (HR=2.239, P<0.05; HR=1.917, P<0.05).

Conclusion

The abnormal expression of Gli2 is closely related to invasion and metastasis of HCC and it can be used as a marker to evaluate the postoperative prognosis for patients with HCC.

Key words: Liver neoplasms, Transcription factors, Immunohistochemistry, Prognosis

图1 Gli2蛋白在肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中的表达（SP法DAB染色，A-D ×200，E-H×400）

表1 Gli2蛋白表达与肝细胞癌临床病理特征之间的关系

病理特征		Gli2表达水平		χ²值	P值
病理特征		高(43例)	低(25例)	χ²值	P值
性别		?	?	?	?
?	男	33	20	0.097	0.755
?	女	10	5	?	?
年龄（岁）		?	?	?	?
?	≤60	29	14	0.890	0.345
?	>60	14	11	?	?
肝炎病毒		?	?	?	?
?	HBV	35	23	0.698	0.403
?	HCV	2	0	?	?
?	未感染	6	2	?	?
AFP(μg/L)		?	?	?	?
?	≤200	20	8	1.374	0.241
?	>200	23	17	?	?
肝硬化		?	?	?	?
?	有	30	18	0.038	0.846
?	无	13	7	?	?
肿直径(cm)		?	?	?	?
?	≤5	28	13	1.136	0.286
?	>5	15	12	?	?
TNM分期		?	?	?	?
?	Ⅰ-Ⅱ	25	20	3.375	0.066
?	Ⅲ-Ⅳ	18	5	?	?
肿瘤分化		?	?	?	?
?	高	6	10	6.591	0.037 ^a
?	中	28	11	?	?
?	低	9	4	?	?
肿瘤数目		?	?	?	?
?	单发	32	22	1.784	0.182
?	多发	11	3	?	?
包膜		?	?	?	?
?	完整	11	15	7.930	0.005 ^a
?	无或不完整	32	10	?	?
血管侵犯		?	?	?	?
?	有	23	6	5.620	0.018 ^a
?	无	20	19	?	?
早期复发		?	?	?	?
?	有	25	8	4.324	0.038 ^a
?	无	18	17	?	?
肝内转移		?	?	?	?
?	有	16	5	4.997	0.025 ^a
?	无	17	20	?	?

表1 Gli2蛋白表达与肝细胞癌临床病理特征之间的关系

病理特征		Gli2表达水平		χ²值	P值
病理特征		高(43例)	低(25例)	χ²值	P值
性别		?	?	?	?
?	男	33	20	0.097	0.755
?	女	10	5	?	?
年龄（岁）		?	?	?	?
?	≤60	29	14	0.890	0.345
?	>60	14	11	?	?
肝炎病毒		?	?	?	?
?	HBV	35	23	0.698	0.403
?	HCV	2	0	?	?
?	未感染	6	2	?	?
AFP(μg/L)		?	?	?	?
?	≤200	20	8	1.374	0.241
?	>200	23	17	?	?
肝硬化		?	?	?	?
?	有	30	18	0.038	0.846
?	无	13	7	?	?
肿直径(cm)		?	?	?	?
?	≤5	28	13	1.136	0.286
?	>5	15	12	?	?
TNM分期		?	?	?	?
?	Ⅰ-Ⅱ	25	20	3.375	0.066
?	Ⅲ-Ⅳ	18	5	?	?
肿瘤分化		?	?	?	?
?	高	6	10	6.591	0.037 ^a
?	中	28	11	?	?
?	低	9	4	?	?
肿瘤数目		?	?	?	?
?	单发	32	22	1.784	0.182
?	多发	11	3	?	?
包膜		?	?	?	?
?	完整	11	15	7.930	0.005 ^a
?	无或不完整	32	10	?	?
血管侵犯		?	?	?	?
?	有	23	6	5.620	0.018 ^a
?	无	20	19	?	?
早期复发		?	?	?	?
?	有	25	8	4.324	0.038 ^a
?	无	18	17	?	?
肝内转移		?	?	?	?
?	有	16	5	4.997	0.025 ^a
?	无	17	20	?	?

图2 Gli2高表达与低表达患者的生存分析

表2 68例肝癌患者总生存率与无瘤生存率的单因素分析

影响因素	P值
影响因素	总生存率	无瘤生存率
性别（男vs女）	0.564	0.867
年龄（≤ 60岁vs >60岁）	0.430	0.682
肝炎病毒（HBV vs HCV和未感染）	0.410	0.247
AFP（≤ 200 μg/L vs >200 μg/L）	0.909	0.626
肝硬化（无vs有）	0.313	0.551
肿瘤直径(≤ 5 cm vs >5 cm)	0.005 ^a	0.001 ^a
TNM分期（Ⅰ-Ⅱ vs Ⅲ-Ⅳ）	0.034 ^a	0.056
肿瘤分化（高-中vs低）	0.011 ^a	0.110
肿瘤数目（单发vs多发）	0.401	0.741
包膜（完整vs无或不完整）	0.011 ^a	0.009 ^a
血管侵犯（无vs有）	0.003 ^a	0.001 ^a
Gli2表达（低vs高）	0.005 ^a	0.017 ^a

表2 68例肝癌患者总生存率与无瘤生存率的单因素分析

影响因素	P值
影响因素	总生存率	无瘤生存率
性别（男vs女）	0.564	0.867
年龄（≤ 60岁vs >60岁）	0.430	0.682
肝炎病毒（HBV vs HCV和未感染）	0.410	0.247
AFP（≤ 200 μg/L vs >200 μg/L）	0.909	0.626
肝硬化（无vs有）	0.313	0.551
肿瘤直径(≤ 5 cm vs >5 cm)	0.005 ^a	0.001 ^a
TNM分期（Ⅰ-Ⅱ vs Ⅲ-Ⅳ）	0.034 ^a	0.056
肿瘤分化（高-中vs低）	0.011 ^a	0.110
肿瘤数目（单发vs多发）	0.401	0.741
包膜（完整vs无或不完整）	0.011 ^a	0.009 ^a
血管侵犯（无vs有）	0.003 ^a	0.001 ^a
Gli2表达（低vs高）	0.005 ^a	0.017 ^a

表3 68例肝癌患者无瘤生存率多因素分析

影响因素		P值	风险比	95%置信区间
影响因素		P值	风险比	下限	上限
总生存率		?	?	?	?
?	肿瘤大小	0.002^a	2.509	1.414	4.454
?	TNM分期	NS	-	?	?
?	肿瘤分化	NS	-	?	?
?	包膜	NS	-	?	?
?	血管侵犯	0.004^a	2.305	1.304	4.073
?	Gli2表达	0.007^a	2.239	1.244	4.028
无瘤生存率		?	?	?	?
?	肿瘤大小	NS	-	?	?
?	包膜	0.001^a	2.763	1.534	4.977
?	血管侵犯	0.002^a	2.516	1.397	4.533
?	Gli2表达	0.042^a	1.917	1.025	3.584

表3 68例肝癌患者无瘤生存率多因素分析

影响因素		P值	风险比	95%置信区间
影响因素		P值	风险比	下限	上限
总生存率		?	?	?	?
?	肿瘤大小	0.002^a	2.509	1.414	4.454
?	TNM分期	NS	-	?	?
?	肿瘤分化	NS	-	?	?
?	包膜	NS	-	?	?
?	血管侵犯	0.004^a	2.305	1.304	4.073
?	Gli2表达	0.007^a	2.239	1.244	4.028
无瘤生存率		?	?	?	?
?	肿瘤大小	NS	-	?	?
?	包膜	0.001^a	2.763	1.534	4.977
?	血管侵犯	0.002^a	2.516	1.397	4.533
?	Gli2表达	0.042^a	1.917	1.025	3.584

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Influence of Gli2 expression on liver neoplasms development and survival prognosis

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