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中华普通外科学文献(电子版)

中华普通外科学文献(电子版) ›› 2020, Vol. 14 ›› Issue (05) : 349 -354. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2020.05.007

所属专题： 文献；

论著

结直肠癌奥沙利铂耐药关键基因的生物信息学分析及意义
徐建波1,†(), 周星宇1, 谢琴琴2, 欧信德1, 叶锦宁1, 彭建军1, 吴晖1   
  1. 1. 510080　广州，中山大学附属第一医院胃肠外科中心
    2. 510080　广州，中山大学护理学院
  • 收稿日期:2020-06-05 出版日期:2020-10-01
  • 通信作者: 徐建波
  • 基金资助:
    国家自然科学基金资助项目(81672343，81871915); 广东省自然科学基金资助项目(2015A030313053，2017A030313570); 广州市科学技术计划项目(201607010050)

Bioinformatics analysis and significance of key genes for oxaliplatin resistance in colorectal cancer

Jianbo Xu1,†(), Xingyu Zhou1, Qinqin Xie2, Xinde Ou1, Jinning Ye1, Jianjun Peng1, Hui Wu1   

  1. 1. Department of Gastrointestinal Surgery, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China
    2. School of Nursing, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China
  • Received:2020-06-05 Published:2020-10-01
  • Corresponding author: Jianbo Xu
  • About author:
    Corresponding author: Xu Jianbo, Email:
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引用本文：

徐建波, 周星宇, 谢琴琴, 欧信德, 叶锦宁, 彭建军, 吴晖. 结直肠癌奥沙利铂耐药关键基因的生物信息学分析及意义[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2020, 14(05): 349-354.

Jianbo Xu, Xingyu Zhou, Qinqin Xie, Xinde Ou, Jinning Ye, Jianjun Peng, Hui Wu. Bioinformatics analysis and significance of key genes for oxaliplatin resistance in colorectal cancer[J]. Chinese Archives of General Surgery(Electronic Edition), 2020, 14(05): 349-354.

目的

筛选与结直肠癌（CRC）中奥沙利铂（OXA）耐药性相关的基因和通路。

方法

首先通过GEO数据库分析GSE76092的基因表达谱，筛选出CRC的OXA敏感和OXA耐药细胞系之间的差异表达基因（DEGs）。利用DAVID数据库进行基因本体论（Go）分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路分析。通过STRING工具构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。经MCODE插件选择关键基因，并利用GEPIA工具进行生存分析。最后使用miRWalk数据库预测相关的miRNA。

结果

通过数据分析总共获得474个DEGs，并筛选了相关的信号通路和PPI网络。筛选出15个中心基因，其中7个显著参与NF-κB和趋化因子信号等通路。对7个关键基因的生存分析表明，CXCL8、IL-1β和PTGS2表达水平与CRC患者的总体生存相关。预测hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-7851-3p和hsa-miR-96-3p是OXA耐药相关核心miRNA。

结论

基于生物信息学筛选出来的OXA耐药关键基因和信号通路，为CRC中OXA耐药的潜在机制提供更深入的了解。

关键词: 结直肠肿瘤, 奥沙利铂, 耐药性, 生物信息学分析
Objective

To identify the gene signatures and pathways associated with oxaliplatin (OXA) resistance in colorectal cancer (CRC).

Methods

The gene expression profile of GSE76092 was analyzed from the Gene Expression Omnibus (GEO) database. Via GEO2R tool, differentially expressed genes (DEGs) between OXA-sensitive and OXA-resistant cell lines of CRC were sorted. Then the DAVID online tool was used to analyze Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Gene and Genome (KEGG) pathway. Next, protein-protein interaction (PPI) networks were constructed by STRING and modified by Cytoscape. The hub genes were selected via MCODE plugin and the survival analysis was performed on the GEPIA. Finally, the miRWalk was used to predict the gene-related miRNAs.

Results

A total of 474 DEGs were obtained. The DEGs-related GO and KEGG pathways were identified and the PPI networks were built. Among them, 15 hub genes were screened out, 7 of which were significantly involved in NF-kappa B signaling pathway and Chemokine signaling pathway. The survival analysis of the 7 key genes indicated that CXCL8, IL-1β and PTGS2 expression levels were associated with overall survival. Finally, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-7851-3p and hsa-miR-96-3p were predicted as the core miRNAs.

Conclusion

On the basis of bioinformatical methods, key genes and pathways in OXA-resistant CRC were identified, which could provide a deeper understanding of underlying mechanisms of OXA resistance in CRC.

Key words: Colorectal Neoplasms, Oxaliplatin, Resistance, Bioinformatics analysis
图1 差异表达基因的筛选和层次聚类分析　火山图A中包含273个上调基因（log FC> 1，红色）和201个下调基因（log FC < -1，绿色），差异表达基因以log FC=0为对称轴对称分布；热图B中显示前50个上调和下调基因，基因之间表达的相似性较好
表1 474个差异表达基因显著富集的GO和KEGG通路分析（前5）
类型 描述 P值 计数
分子功能 氧化还原酶活性 9.67×10-5 15
? 醛基酮还原酶（NADP）活性 2.26×10-4 5
? 醛脱氢酶（NAD）活性 3.80×10-4 5
? WW结构域结合 4.50×10-4 6
? 氧化还原酶活性 5.99×10-4 5
细胞成分 细胞外空间 1.44×10-9 64
? 细胞外囊泡 2.00×10-9 105
? 顶质膜 1.35×10-3 16
? 侵卵膜 6.25×10-3 3
? 微绒毛 6.83×10-3 6
生物学过程 氧化还原过程 1.53×10-5 31
? 细胞迁移的正调控 4.98×10-5 15
? 细胞增殖的负调控 1.61×10-4 22
? 柔红霉素代谢过程 5.22×10-4 4
? 阿霉素代谢 5.22×10-4 4
KEGG通路 组氨酸代谢 1.23×10-3 5
? 代谢通路 4.86×10-3 41
? 酪氨酸代谢 7.04×10-3 5
? 甘油脂代谢 8.82×10-3 6
? 色氨酸代谢 11.29×10-3 5
图2 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和模块化分析PPI网络A由319个节点和666条棱组成；模块B由15个节点和64条棱组成；节点代表基因/蛋白质，而棱代表节点之间的相互作用关系
表2 通过模块化分析选择的中心基因
? 基因名 英文全称 中文全称
上调基因 CXCL8 C-X-C motif chemokine ligand 8 C-X-C基序趋化因子配体8
? CXCL1 C-X-C motif chemokine ligand 1 C-X-C基序趋化因子配体1
? NMU neuromedin U 神经调节素U
? S1PR2 sphingosine-1-phosphate receptor 2 鞘氨醇-1-磷酸受体2
? GPSM1 G protein signaling modulator 1 G蛋白信号传导调节剂1
? OXGR1 oxoglutarate receptor 1 草酸谷氨酸受体1
? IL-1β interleukin 1β 白介素1β
? PLAU plasminogen activator, urokinase 纤溶酶原激活剂、尿激酶
? PTGS2 prostaglandin-endoperoxide synthase 2 前列腺素-内过氧化物合酶2
? SPP1 secreted phosphoprotein 1 分泌型磷蛋白1
? TIMP2 tissue inhibitor of metalloproteinase 2 金属蛋白酶2组织抑制剂
下调基因 GNAI1 G protein subunit alpha i1 G蛋白亚基alpha i1
? PF4 platelet factor 4 血小板因子4
? ADRA2A adrenoceptor alpha 2A 肾上腺素受体2A
? PLAUR plasminogen activator, urokinase receptor 纤溶酶原激活剂、尿激酶受体
表3 中心基因显著富集的KEGG通路和GO分析（前5）
类型 描述 计数 P值 基因名
KEGG NF-κB信号通路 4 3.00×10-4 PTGS2、CXCL8、IL-1β、PLAU
? 趋化因子信号通路 4 2.73×10-3 CXCL1、GNAI1、CXCL8、PF4
? 军团菌病 3 3.18×10-3 CXCL1、CXCL8、IL-1β
? NOD样受体信号通路 3 3.42×10-3 CXCL1、CXCL8、IL-1β
? 细胞因子与细胞因子受体的相互作用 4 5.82×10-3 CXCL1、CXCL8、IL-1β、PF4
GO 调节细胞增殖 5 1.15×10-5 CXCL1、PTGS2、CXCL8、PF4、PLAU
? 细胞外空间 7 5.23×10-5 CXCL1、CXCL8、IL-1β、PF4、TIMP2、PLAU、SPP1
? CXCR结合 3 8.12×10-5 CXCL1、CXCL8、PF4
? 免疫反应 4 8.47×10-4 CXCL1、CXCL8、IL-1β、PF4
? 趋化因子介导的信号通路 3 9.44×10-4 CXCL1、CXCL8、PF4
图3 GERIA在线工具用于7个关键基因的Kaplan-Meier生存曲线　A~G分别为CXCL8、CXCL1、IL-1β、PLAU、PTGS2、GNAI1和PF4的生存分析，其中CXCL8、IL-1β和PTGS2与患者的总体生存相关性显著（P<0.05）
图4 关键基因相关的miRNA网络及最显著的次级网络　关键基因相关的miRNA网络A由7个mRNA和1 011个miRNA组成；次级网络B由7个mRNA和3个miRNA组成，次级网络前十个节点由Cytohubba插件选择，红色菱形表示mRNA，蓝色椭圆表示miRNA
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