Meta-analysis of anti-angiogenic agents for the treatment of advanced gastric cancer

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2017.01.017

Abstract

Abstract:

Objective

To evaluate the efficacy and safety of anti-angiogenic agents combined with chemotherapy for patients with advanced gastric cancer.

Methods

We retrieved domestic and abroad authoritative database to find published literature of anti-angiogenic agents for advanced gastric cancer before July 2016. Quality of the included studies by the Jadad system evaluation method was assessed. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.

Results

Thirteen randomized controlled trials involving 3 174 patients were included. Meta-analysis indicated that anti-angiogenic agents group was better than chemotherapy alone or placebo group in overall survival (HR=0.83, 95% CI: 0.76-0.91, P<0.01), progression-free survival (HR=0.70, 95% CI: 0.57-0.87, P=0.001), complete response (OR=1.90, 95% CI: 1.08-3.35, P=0.03), partial response (OR=1.59, 95% CI: 1.32-1.90, P<0.01), overall response rate (OR=1.76, 95% CI: 1.36-2.27, P<0.01), and 1 year survival rate (OR=1.25, 95% CI: 1.05-1.47, P=0.01). In terms of safety, the incidence of adverse reactions of anti-angiogenesis drugs group was also higher in diarrhea (OR=1.93, 95% CI: 1.30-2.87, P=0.001), abdominal pain (OR=1.56, 95% CI: 1.11-2.17, P=0.009), hypertension (OR=5.95, 95% CI: 3.58-9.87, P<0.01), and proteinuria (OR=4.90, 95% CI: 1.29-18.66, P=0.02).

Conclusion

Anti-angiogenesis drugs can significantly increase the efficiency in the treatment of patients with advanced gastric cancer, and improve progression-free survival and overall survival, but it may increase the incidence of diarrhea, abdominal pain, hypertension and proteinuria.

Key words: Stomach neoplasms, Angiogenesis inhibitors, Meta-analysis, Treatment outcome, Security

Long Li, Bo Long, Hao Zhan, Huinian Zhou, Zuoyi Jiao. Meta-analysis of anti-angiogenic agents for the treatment of advanced gastric cancer[J]. Chinese Archives of General Surgery(Electronic Edition), 2017, 11(01): 65-72.

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Figures/Tables 9

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文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		ECOG PS值		肿瘤位置		用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		0	≥1	胃	胃食管结合部	用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
Li等2016^[6]	267	176	48	128	69	22	阿帕替尼	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Li等2016^[6]	267	91	15	76	43	14	安慰剂	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Shen等2015^[7]	202	100	95^a	5^b	85	15	Bev+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.0	中国	随机	双盲	1	5
Shen等2015^[7]	202	102	97^a	5^b	82	20	安慰剂+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.5	中国	随机	双盲	1	5
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	Bev+ DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	Bev+ XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	Bev+ DCF或　Bev+ RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	DCF or RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
Wilke等2014^[11]	665	330	117	213	264	66	雷莫芦单抗+ 　PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Wilke等2014^[11]	665	335	144	191	264	71	安慰剂+ PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Fuchs等2014^[12]	355	238	67	171	178	60	雷莫芦单抗	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Fuchs等2014^[12]	355	117	31	86	87	30	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	19	65	雷莫芦单抗+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	20	64	安慰剂+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Li等2013^[14]	94	46	2	44	—	—	425 mg阿帕替尼	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Li等2013^[14]	94	48	1	47	—	—	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Eatock等2013^[15]	112	56	27	29	38	18	10 mg/kg 　trebananib +XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	112	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	59	27	32	38	21	XP+3 mg/kg 　trebananib	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Koizumi等2013^[16]	91	45	28	17	45	0	TSU-68+S-1+　顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Koizumi等2013^[16]	91	46	30	16	45	0	S-1+顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Yi等2012^[17]	105	56	2	54	—	—	舒尼替尼+多西　他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Yi等2012^[17]	105	49	3	46	—	—	多西他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Ohtsu等2011^[18]	774	387	365^a	22^b	333	54	Bev+ FP	1,2,3,4,5,6,7	11.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4
Ohtsu等2011^[18]	774	387	367^a	20^b	338	49	安慰剂+ FP	1,2,3,4,5,6,7	9.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4

文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		ECOG PS值		肿瘤位置		用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
文献作者及发表年份	人数(TT/CHT)		0	≥1	胃	胃食管结合部	用药情况	结局指标	随访时间（月）	国家	分组方法	双盲法	退出与失访数	总评分
Li等2016^[6]	267	176	48	128	69	22	阿帕替尼	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Li等2016^[6]	267	91	15	76	43	14	安慰剂	1,2,5,7	—	中国	随机	双盲	60	5
Shen等2015^[7]	202	100	95^a	5^b	85	15	Bev+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.0	中国	随机	双盲	1	5
Shen等2015^[7]	202	102	97^a	5^b	82	20	安慰剂+ XP	1,2,3,4,5,6,7	10.5	中国	随机	双盲	1	5
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	Bev+ DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
胡青等2015^[8]	76	38	—	—	—	—	DCF	3,4,5,7	—	中国	随机	未提及	未提及	2
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	Bev+ XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
周宁等2015^[9]	60	30	—	—	—	—	XELOPAC	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	Bev+ DCF或　Bev+ RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
李岚2014^[10]	90	45	—	—	—	—	DCF or RA+OXA	3,4,5,6,7	12.0	中国	未描述	未提及	未提及	1
Wilke等2014^[11]	665	330	117	213	264	66	雷莫芦单抗+ 　PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Wilke等2014^[11]	665	335	144	191	264	71	安慰剂+ PAC	1,2,3,4,5,6,7	7.9	27个国家	随机	双盲	29	5
Fuchs等2014^[12]	355	238	67	171	178	60	雷莫芦单抗	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Fuchs等2014^[12]	355	117	31	86	87	30	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	—	29个国家	随机	未提及	19	3
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	19	65	雷莫芦单抗+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Yoon等2014^[13]	168	84	—	—	20	64	安慰剂+ 　mFOLFOX6	1,2,5,7	—	美国	未描述	双盲	6	4
Li等2013^[14]	94	46	2	44	—	—	425 mg阿帕替尼	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Li等2013^[14]	94	48	1	47	—	—	安慰剂	1,2,3,4,5,6,7	12.0	中国	随机	未提及	0	3
Eatock等2013^[15]	112	56	27	29	38	18	10 mg/kg 　trebananib +XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	112	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	59	27	32	38	21	XP+3 mg/kg 　trebananib	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Eatock等2013^[15]	115	56	29	27	33	23	安慰剂+ XP	1,3,4,5,6,7	7.5	爱尔兰	随机	双盲	0	5
Koizumi等2013^[16]	91	45	28	17	45	0	TSU-68+S-1+　顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Koizumi等2013^[16]	91	46	30	16	45	0	S-1+顺铂	1,2,4,5,6,7	—	日本	随机	未提及	2	3
Yi等2012^[17]	105	56	2	54	—	—	舒尼替尼+多西　他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Yi等2012^[17]	105	49	3	46	—	—	多西他赛	1,2,3,4,5,6,7	—	韩国	未描述	未提及	2	2
Ohtsu等2011^[18]	774	387	365^a	22^b	333	54	Bev+ FP	1,2,3,4,5,6,7	11.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4
Ohtsu等2011^[18]	774	387	367^a	20^b	338	49	安慰剂+ FP	1,2,3,4,5,6,7	9.4	17个国家	随机	双盲	未提及	4

不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	异质性		分析模型	OR	95%CI	P值
不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	P值	I²/%	分析模型	OR	95%CI	P值
白细胞减少	8^{[6,7,8,11,14,16,17]}	92/788	53/702	0.09	46	随机效应模型	1.40	0.77~2.56	0.27
中性粒细胞减少	10^{[6,7,11,13,14,15,16,17,18]}	374/1 332	313/1 233	<0.01	78	随机效应模型	1.07	0.66~1.71	0.79
贫血	10^{[6,7,11,12,14,15,16,17,18]}	140/1 486	139/1 266	0.39	6	固定效应模型	0.89	0.69~1.15	0.39
血小板减少	7^{[6,7,8,11,14,17]}	33/788	17/702	0.65	0	随机效应模型	1.79	1.01~3.18	0.06
腹泻	10^{[6,7,8,11,14,15,16,17,18]}	76/1 288	39/1 189	0.70	0	固定效应模型	1.93	1.30~2.87	0.001
腹痛	9^{[6,7,11,12,13,14,15,16]}	83/1 126	47/918	0.36	9	固定效应模型	1.56	1.11~2.17	0.009
呕吐	9^{[7,11,12,14,15,16,17,18]}	76/1 310	78/1 175	0.20	30	固定效应模型	0.91	0.65~1.26	0.56
恶心	8^{[7,11,14,15,16,17,18]}	59/1 074	67/1 060	0.60	0	固定效应模型	0.85	0.59~1.23	0.39
高血压	11^{[6,7,9,10,11,12,13,14,15,18]}	110/1 542	15/1 328	0.63	0	固定效应模型	5.95	3.58~9.87	<0.01
转氨酶升高	6^{[6,8,9,10,14,16]}	28/380	12/298	0.45	0	固定效应模型	1.83	0.91~3.66	0.09
动静脉血栓栓塞	6^{[7,11,12,15,18]}	75/1 163	88/1 032	0.82	0	固定效应模型	0.77	0.56~1.07	0.12
手足综合征	6^{[6,14,15,17,18]}	62/778	28/675	0.002	73	随机效应模型	1.70	0.41~7.07	0.47
蛋白尿	7^{[6,11,12,14,15,18]}	13/1 287	0/1 070	0.95	0	固定效应模型	4.90	1.29~18.66	0.02

不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	异质性		分析模型	OR	95%CI	P值
不良反应	研究	靶向治疗(n/N)	化疗或安慰剂(n/N)	P值	I²/%	分析模型	OR	95%CI	P值
白细胞减少	8^{[6,7,8,11,14,16,17]}	92/788	53/702	0.09	46	随机效应模型	1.40	0.77~2.56	0.27
中性粒细胞减少	10^{[6,7,11,13,14,15,16,17,18]}	374/1 332	313/1 233	<0.01	78	随机效应模型	1.07	0.66~1.71	0.79
贫血	10^{[6,7,11,12,14,15,16,17,18]}	140/1 486	139/1 266	0.39	6	固定效应模型	0.89	0.69~1.15	0.39
血小板减少	7^{[6,7,8,11,14,17]}	33/788	17/702	0.65	0	随机效应模型	1.79	1.01~3.18	0.06
腹泻	10^{[6,7,8,11,14,15,16,17,18]}	76/1 288	39/1 189	0.70	0	固定效应模型	1.93	1.30~2.87	0.001
腹痛	9^{[6,7,11,12,13,14,15,16]}	83/1 126	47/918	0.36	9	固定效应模型	1.56	1.11~2.17	0.009
呕吐	9^{[7,11,12,14,15,16,17,18]}	76/1 310	78/1 175	0.20	30	固定效应模型	0.91	0.65~1.26	0.56
恶心	8^{[7,11,14,15,16,17,18]}	59/1 074	67/1 060	0.60	0	固定效应模型	0.85	0.59~1.23	0.39
高血压	11^{[6,7,9,10,11,12,13,14,15,18]}	110/1 542	15/1 328	0.63	0	固定效应模型	5.95	3.58~9.87	<0.01
转氨酶升高	6^{[6,8,9,10,14,16]}	28/380	12/298	0.45	0	固定效应模型	1.83	0.91~3.66	0.09
动静脉血栓栓塞	6^{[7,11,12,15,18]}	75/1 163	88/1 032	0.82	0	固定效应模型	0.77	0.56~1.07	0.12
手足综合征	6^{[6,14,15,17,18]}	62/778	28/675	0.002	73	随机效应模型	1.70	0.41~7.07	0.47
蛋白尿	7^{[6,11,12,14,15,18]}	13/1 287	0/1 070	0.95	0	固定效应模型	4.90	1.29~18.66	0.02

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